184233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-szubsztituált2-poiperidino-kinazolin-származékok előállítására
1 184 233 2 A találmány tárgya eljárás új 4-amino-2-piperidinokinazoliri-származékok, különösen a piperidinocsoport 4-helyzetében alkoxi-csoport-szubsztituenst tartalmazó származékok előállítására. E vegyületek a szív-érrendszer szabályozására, főleg magasvérnyomás kezelésére használható anyagok. A találmány szerinti eljárással I általános képletű vegyületeket - ahol R 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy (3-6 szénatomszámú)-cikloalkil-metilcso portot; R1 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot; X —CH(fenil)—CH2 —, -CH2 CH(fenil)- vagy -CH2C(CH3)(fenil)-képletű csoport, és R2 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent -és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő. A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók olyan savakból állíthatók elő, melyek gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmaznak. Ilyenek például a hidroklorid-, hidrobromid-, szulfát- vagy hidrogén-szulfát-, acetát-, maleát-, fumarát-, laktál-, tartarát-, citrát-, glükonát-, szacharát- vagy p-toluolszulfonátsók. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó, találmány szerinti vegyületek egy vagy több enantiomerpár alakjában vannak jelen és az egyes enantiomerek ilyen párjai fizikai módszerekkel, például a megfelelő sók frakcionált kristályosításával választhatók szét. A találmány körébe tartoznak a szétválasztott párok, valamint keverékeik, racém keverékek vagy elválasztott, optikailag aktív d- és 1-izomerek formájában. A 3 és a 4 szénatomszámú alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. A találmány szerint R egyik jelentése 1 4 szénatomszámú alkilcsoport. R előnyösen metil-, etil-, benzil- vagy ciklo-propilmetil-csoport. R1 előnyösen metilcsoport. R2 előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- vagy fenilcsoport. Egyes előnyben részesített vegyületek az 1. és a 3. példa vegyületei. A találmány szerinti vegyületek a következőképpen állíthatók elő: (1) Azokat a találmány szerinti vegyületeket, ahol R 1 -4 szénatomszámú alkilcsoportot vagy benzilcsoportot jelent, az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő a II és a III általános képletű vegyületek reagáltatása útján. Ezekben R, R1, R2 és X jelentése a fenti és Q könnyen lehasadó csoportot, mint klór-, bróm-, jódatomot, (1-4 szénatomszámú) alkil-tio- vagy (1-4 szénatomszámú) alkil-szulfonil-csoportot jelent. Q előnyösen klór- vagy brómatom. Jellemző eljárás szerint a reagenseket például 70— 130°C-on együtt melegítjük, előnyösen visszafolyatás közben, közömbös szerves oldószerben, például n-butanolban, körülbelül 48 óráig. Utána a terméket szokványos módon izoláljuk és tisztítjuk. A II és III általános képletű termékek ismert vegyületek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Számos III általános képletű közbenső termék előállítását az alábbiakban közölt preparálásokban ismertetjük. (2) Azok az I általános képletű vegyületek, ahol R 1—4 szénatomszámú alkil- vagy (3-6 szénatomszámú) cikloalkil-metil-csoportot jelent, a 2. reakcióvázlat szerint állíthatók elő. Ennél a hidrogénezést szokásos módon hajtjuk végre, például az IA általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, mint etanolban, Pd/C katalizátor felett, jellemzően szobahőmérsékleten, 1 kg/cm2 nyomáson, néhány óráig hidrogénezzük. A IV általános képletű hidroxivegyületet ezután az RQ általános képletű vegyülettel reagáltatjuk alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, mint nátrium-hidroxid jelenlétében, nitrogénatmoszférában. Általában hosszú, például 24 órás reakcióidő szükséges. A terméket végül szokványos módon izoláljuk és tisztítjuk. Az IA általános képletű kiindulási anyagok a fenti (1) művelettel állíthatók elő. (3) Az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit szokványos módszerekkel állíthatjuk elő, például a szabad bázist a megfelelő savval keverjük el alkalmas oldószerben, mint izopropanolban, majd a reakciókeveréket szűrjük és szükség esetén a kapott sót átkristályosítással tisztítjuk. Természetesen az (1) művelet termékét gyakran savaddíciós só alakjában kapjuk meg. A találmány szerinti vegyületek magasvérnyomás elleni hatásosságát öntudaton levő, spontán hipertenzíóban szenvedő patkányok és öntudaton levő, veseeredetű hipertenzióban szenvedő kutyák vérnyomását csökkentő képességük alapján mutatjuk ki, 5 mg/kg-ig terjedő dózisok orális alkalmazásával. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti hordozóanyagokkal elkeverve adagoljuk, figyelembe véve az alkalmazás tervezett útját és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatot. így például a készítményeket orálisan alkalmazhatjuk, kötőanyagként keményítőt vagy laktózt tartalmazó tabletták vagy kapszulák formájában, vagy ízesítő vagy színező anyagokat tartalmazó elixírek vagy szuszpenziók alakjában. Parenterálisan is alkalmazhatók, például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután injekciók alakjában. Parenterális alkalmazáshoz legelőnyösebben steril vizes oldatokban használjuk őket, melyek más oldott anyagokat is tartalmazhatnak — például sókat vagy glükózt — az oldat izotóniássá tételére. így a találmány az I általános képletű vegyületeket vagy sójukat gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójukat gyógyszerészetileg elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt tartalmazó gyógyászati készítményekről is gondoskodik. A találmány szerinti vegyületek embernek adhatók magasvérnyomás kezelésére orális vagy parenterális úton; orálisan körülbelül napi 1—50 mg dózistartományban ídhatók átlagos felnőtt betegnek (70 kg), egyedi vagy 3 osztott dózis formájában. Az intravénás dózisszint várhatóan a napi orális dózisnak mintegy '/ s -e és V io -e között változik. így átlagos felnőtt betegnél az egyes tapi dózisok tabletta vagy kapszula esetében általában nintegy 1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak. Ettől szükségszerűen eltérések mutatkozhatnak a kezelendő beteg súlyától és állapotától, és a választott adagolási módtól függően. A következő példák ismertetik a találmányt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
