184233. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-amino-szubsztituált2-poiperidino-kinazolin-származékok előállítására

1

184 233

2

1. példa

1 általános képlet

4-A mino-6,7-dimetoxi-2- [ 4-( 2-etoxi-l -fenil-etoxi)piperidino]-kinazolin-hidroklorid előállítása (3. reakcióvázlat)

4-Amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint (2,6 g) és

4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidint (3,0 g) n-butanolban (100 ml) visszafolyatás közben 22 óráig forralunk. Ezután az oldatot lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. 229—230 °C olvadáspontú 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4- (2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidmo]-kinazolin-hidrokloridot (2,0 g) kapunk.

Elemi analízis: C25H32N4O4 • HCl-re:

C

H

N

talált

61,0

6,9

11,5

számított

61,4

6,8

11,5

2. példa

4-A mino-6,7-dimetoxi-2- [ 4-(2-fenoxi-l-f énil-etoxijpiperidino]-kinazo lin-hidro k lo rid-h idrá t e löd Ili tása (4. reakcióvázlat)

4-Amino-2-klór-6,7-dimetoxi-kinazolint (1,44 g) és

4-(2-fenoxi-l-fenil-etoxi)-piperidint (2,0 g) n-butanolban (100 ml) visszafolyatás közben 20 óráig forralunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és izopropanolból kristályosítjuk. A szilárd anyagot kloroformmal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, a kloroformos kivonatot megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen (100 g) kromatografáljuk, kloroformmal, majd kloroform/metanol (20:1) eleggyel eluálva. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk át a kloroformos oldatot éteres sósavoldattal kezelve. A szilárd hidrokloridsót összegyűjtjük és izopropanolból átkristályosítva 4-amino-6,7-dimetoxi-2- [ 4-(2-fenoxi-l -fenil-etoxi)-piperidino ] -kinazolin-hidroklorid-hidrá(qt (0,85 g) kapunk; olvadáspont 202—204 °C.

Elemi analízis C29H32N4O4 • HC1 ■ H20-ra:

C

H

N

talált

62,9

6,1

10,0

számított

62,8

6,4

10,1

3-6. példa

Az előző példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket 4-amino-2-klór-6,7-dimetoxikinazolinból és a megfelelő piperidinből kiindulva. A 3. példa termékét az 1. példa szerint, és a 4., 5. és 6. példa termékeit a 2. példa szerint állítjuk elő. Az 5. példa termékét nem alakítjuk át hidrokloridsóvá.

Izolált forma és olvadáspont

(°C)

Elemzés %

(Az elméleti zárójelben van)

C H N

3

H H

hidroklorid

59,7

6,3

12,0

241-243

(59,9

6,3

12,2)

4

H C2Hs

hidroklorid

61,3

6,7

11,0

234-235

(61,4

6,8

11,5)

5

ch3 h

szabad bázis, monohidrát,

63,0

6,8

12,2

146-148

(63,1

7,1

12,3)

6

ch3 c2h5

hidroklorid

61,9

7,0

11,1

231-233

(62,1

7,0

11,1)

20

7. példa

4-A mino-6-ciklopropil-metoxi-2- [4-( 2-etoxi-l -fenil- 25 etoxi)-piperidino\-7-metoxi-kinazolin-D(+)-tartarát

előállítása

4-A mino-2 - [4-( 2-etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino] -6- 1 idroxi-7-metoxi-kinazolin-hidrokloridot (0,75 g) dime- 30 11-formamidban (50 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldat-tan (1 ml) szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, s hétben 40 percig keverünk. Ezután ciklopropil-metilbromidot (0,27 g) adunk hozzá és az oldatot nitrogéngáz alatt 20 óráig keverjük. Kálium-bromidot (5 mg), majd 35 ismét ciklopropil-metil-bromidot (0,27 g) adunk hozzá é, a keverést szobahőmérsékleten 2 óráig folytatjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízben (50 ml) felvesszük, 2n nátrium-hidroxíd-oldattal pH 12-ig meglűgosítjuk és kloroformmal extraháljuk 40 (3X100 ml). Az egyesített kloroformos réteget meg- S/árítjuk (Na2S04) és az oldószert vákuumban lepárolva fdszilárd anyagot kapunk. A terméket szilikagélen (7 g) komatografáljuk, eluensként kloroformot használva. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldó- 45 szert vákuumban lepároljuk. A maradékot tartarátsóvá alikítjuk át a kloroformos oldatot éteres D(+)-borkősavoldattal kezelve. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 142—145 °C-on olvadó 4-amino-6-ciklopropil-metoxi-2- 50 [ 4 -(2 -etoxi-1 -fenil-etoxi)-piperidino ] -7 -metoxi -kinazolin-D '+)-tartarátot (115 mg) kapunk.

Elemi analízis C28H36N404 • C4H606-ra:

C

H

N

55

számított

59,8

6,6

8,7

talált

59,8

6,5

8,9

60

8. példa

4-A mino-6-etoxi-2- [ 4-( 2-etoxi-l -fenil-etoxi )-piperidino]- 7-metoxi-kinazolin-hidrogénjodid

A címben megnevezett vegyületet a 7. példa szerint állítjuk elő 4-amino-2-[4-(2-etoxi-l-fenil-etoxi)-piperidi-3