184229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunszabályozó hatású polimervegyületek előállítására
1 184 229 2 limfociták, amelyek az ekvivalens szervben vagy a csontvelőben keletkeznek. Szintén Lewis törzsbe tartozó patkányokon vizsgáltuk a peritoneális makrofágok számának növekedését és a makrofágok latex fagocitozisának aktivitását. A kísérletek szerint a találmány szerinti polimerek B-sejtaktivitásának immunszabályozó hatásra való változása nem a makrofágok aktivitásának hatására jön létre. A találmány szerinti polimerek ezek szerint másképp hatnak, mint a rokon pirán-kopolimerek, amelyek a retikuló-andoteliális rendszeren át hatnak a makrofágok funkciójának növelésére. A fenti és más vizsgálatok részletes leírását és a megfelelő eredményeket a 8—23. példákban adjuk meg. A találmány szerinti vegyületet általában hatásos immunszabályozó mennyiségben adagoljuk a tumor kemoterápia, daganatsugárzásos terápia és/vagy daganatműtét során. Mint ahogy a daganatterápia során használt ilyen segédanyagok is, a találmány szerinti vegyületek a terápiával azonos időben, vagy a terápia megkezdése előtt, vagy azt követően megfelelő időben adagolhatok. Általában úgy járunk el, hogy a terápia elkezdése előtt két nappal és a terápia befejezését követően egy hónapon át adagolunk. Vizsgálataink szerint egy előnyös vízben oldódó polimer 30—60 napon belül ürül ki a szervezetből, így az adagolás minden hatodik hétben válik szükségessé. A találmány szerinti polimereket parenterálisan vagy orálisan adagolhatjuk, például testsúlykilogrammra számítva 1 mg és 100 mg közötti mennyiségben. Adagolhatunk intravénásán és intraperitoneálisan, előnyösen vizes, mint például steril vizes vagy fiziológiás sóoldatban. Orálisan a polimereket tablettaként, porként, kapszulákban, elixírként és hasonló dózis alakban adagoljuk ismert szilárd vagy folyékony halmazállapotú hígítókkal, vivőanyagokkal, szuszpendáló szerekkel és adjuvánsokkal együtt, például kukoricakeményítővel, laktózzal, talkummal, sztearinsawal, magnézium-sztearáttal, zselatinnal, akáciával, növényi gumival, alkohollal, vízzel, dimetil-szulfoxiddal, növényi olajokkal és hasonlókkal együtt. Az orális dózisalak előnyösen szilárd halmazállapotú, amelyet megfelelő folyékony elegyben oldunk az adagolás idején. A szilárd halmazállapot biztosítja az a. félamid, félkarbonsavas-só és a b. imidcsoportok kettős csoportjainak stabilitását. Megfelelő immunszabályozó hatás elérésére alkalmas polimert tartalmazó más dózisalakokat a továbbiakban ismertetett példákban adunk meg. A polimert előnyösen fiziológiás sóoldatban adagoljuk. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem érintik. A példákban használt kitermelési százalékok az elméleti kitermelési százalékra vannak számítva. 1 1. példa Az etilén-maleinsav-anhidrid kopolimer előállítása A nyers etilén-maleinsav-anhidrid kopolimert fűthető 4,5 1 térfogatú belső vízhűtéssel, mágneses keverővei (percenként 1000-1200 fordulat), etilén bevezetővel és egy katalizátor-adagolóval ellátott saválló acélból készült, fűthető és hűthető reaktorban állítjuk elő. A reakcióedény fenekén - lévő szeleppel mintákat vehetünk vagy kiereszthetjük a végterméket. A reaktorban 1625 g (1875 ml) etil-benzolt, 190 g (1,94 mól) maleinsavanhidridet és 14,1 g (0,058 mól) benzoil-peroxidot oldunk 80 g (92 ml) etil-benzolban. A katalizátort további 20,0 ml etil-benzollal mossuk be a reaktorba. A reaktort bezárjuk és szobahőmérsékletű etilénnel kihajtjuk a levegőt. Ezután 70 °C hőmérsékletre emeljük a reakciótér hőmérsékletét, és etilénnel a polimerizáció során állandó 11,5 atm nyomást biztosítunk. 3 órán át 70 °C hőmérsékleten és 11,5 atm nyomáson folytatjuk a polimerizációt, majd 9,4 g (0,039 mól) benzoil-peroxidot adagolunk 60 g (70 ml) etil-benzolban. Az adagolócsövet 20 ml etil-benzollal mossuk át. 70 °C hőmérsékleten és 11,5 atm nyomáson etilén-bevezetéssel tartva 14 órán át keverjük, amiután a polimerizáció teljessé válik. A reakció lezajlását követően lehűtjük a reaktort, kiszellőztetjük, a reaktorban etil-benzolban szuszpendált etilén-maleinsav-anhidrid kopolimer marad vissza, amelynek kis része a ke verőn, a hűtőkígyókon és a reaktor falán van. Ezt a szuszpenziót szűrjük, egyesítjük a reaktorra tapadt anyaggal, és a szűrletben lévő maleinsavanhidridet fenolftalein-átcsapásig végzett nátrium-hidroxidos titrálással meghatározzuk. Az etilén-maleinsav-anhidrid kopolimer terméket úgy dolgozzuk fel, hogy szűrés után három alkalommal, egyenként egy órán át két liter xilollal extraháljuk szobahőmérsékleten, az extrakciót 3X2 1 hexánnal, esetenként egy órán át megismételjük, majd szűréssel elkülönítjük a terméket. A szűrést az összes extrakciós lépés közben elvégezzük. A végső etilén-maleinsav-anhidrid kopolimert csökkentett nyomású térben egy éjszakán át 55 C és 60 °C közötti hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott száraz etilén-maleinsav-anhidrid kopolimert Waring-malomban porrá őröljük (5 perc) homogenizálás céljából. Az 1. táblázatban megadjuk 7 egymást követő etilén-maleinsav-anhidrid polimerizáció eredményét. A fenti F termék molekulasúlyának paramétereit meghatároztuk. A terméket 24 órán át 100 °C hőmérsékleten olajpumpával kialakított csökkentett nyomású térben szárítjuk. A paramétereket vízmentes dimetilformamidban mérjük. Az F termék numerikus átlagos molekulasúlya (Mn) 852, a meghatározást dimetil-formamidban végeztük 120 °C hőmérsékleten gőznyomás ozmometriával Knauer WP ozmométerben. A súly szerinti molekulasúly (Mw) 5730, amely mérést szintén dimetil-formamidban végeztük kis szögű lézersugár segítségével Chromatix KMX-6 műszerben. A belső viszkozitás dimetil-formamidban 25 °C hőmérsékleten kapilláris viszkoziméterben (Cannon Ubblehode hígításos viszkoziméterben) (75-ös nagyság) 0,0607 dl/g. A mérés során négy különböző koncentrációt extrapoláltunk O koncentrációra. Nagyobb specifikus viszkozitású (0,11, 1%, dimetilformamid, 25 °C-on) etilén-maleinsav-anhidrid kopolimer Mn, Mw értékeit és belső viszkozitását hasonló módon meghatároztuk. Ebben az esetben a belső viszkozitást 0,1227 dl/g-nak, az Mn értéket 2264-nek és az Mw-értéket 12970-nek találtuk. Különböző specifikus viszkozitású etilén-maleinsavanhidrid termékek fenti értékeit használva kiszámítottuk a K és a konstansokat abban a standard egyenletben, amely a viszkozitás (17) és a molekulasúly között az összefüggést, (17) = KM4. Az összefüggés a következő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
