184229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunszabályozó hatású polimervegyületek előállítására
1 184 229 2 lezajlása után lehűtjük a reakcióedényt, kiszellőztetjük, és az etil-benzolban lévő propilén-maleinsav-anhidrid kopolimert az 1. példában megadottak szerint eljárva, háromszor xilollal extrahálva, az extrahálást hexánnal háromszor megismételve, szűréssel, majd 60 °C hőmérsékleten csökkentett nyomású térben való szárítással feldolgozzuk. A végtermék súlya 269 g (87,3%-os kitermelés). 1,0%-os dimetil-formamidos oldatának 25 °C-on 0,0590 a specifikus viszkozitása. A fentiek szerint előállított kis viszkozitású propilénmaleinsav-anhidrid kopolimert fél-primer-amid-fél-ammónium-karboxilát-sójává alakítjuk a 2a. példában az etilén-maleinsav-anhidrid kopolimerre vonatkozóan megadottak szerint eljárva. 26,0 g propilén-maleinsav-anhidrid kopolimerből 115,5%-os kitermeléssel 36,3 g sót kapunk. A terméket 35 °C hőmérsékleten 20—25 Hgmm nyomású térben szárítottuk. Az előállított termék infravörös elnyelési spektruma szerint primer amidcsoport, ionizált karboxilcsoport és ammónium-karboxilát-csoport van jelen, lmidcsoport nem mutatható ki. A 0,059 specifikus viszkozitású propilén-maleinsavanhidridből előállított félamid-félammónium-karboxilátsót a 3. példában megadottak szerint eljárva részleges imiddé alakítjuk. Úgy járunk el, hogy 20 g amid-ammónium-sót 400 ml xilolban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót visszacsepegő hűtő alatt melegítjük a 3. példában megadottak szerint eljárva. 33 percen át folytatjuk a visszacsepegő hűtő melegítést, a véghőmérséklet 139 C. Ekkor 1,1 ml víz gyűlik össze. A terméket a megadottak szerint nyerjük ki, amiután 79,6%-os kitermeléssel 15,3 g anyagot kapunk. A 33 perces minta infravörös analízise szerint 19,0% imidet tartalmaz az amidcsoportokon és az ammónium-karboxilát-csoportokon kívül. Az imidtartalmat ebben az esetben az 5. példában, az etilén-maleinsav-anhidrid vizsgálata szerint a standard imid/amid abszorpciós arány alapján határoztuk meg. A termék 2%-os vizes oldatának pH-ja 5,43. Az oldat pH-ját 9,5-re állítjuk be, szűrjük, és fagyasztva szárítjuk. A pH ekkor 5,50. A termék százalékos nitrogéntartalma 10,26, imidtartalma 19,0% (az infravörös spektrum szerint). A fentiek szerint előállított propilén-maleinsav-anhidrid imid-tartalmú származékát Fisher hím patkányokon vizsgáltuk BLCa tumorral szemben, annak megállapítására, hogy hogyan befolyásolja a metastázist és a 13. és 15. példák szerinti műtétet követő tumor újramegjelenést. A kontroll csoportban tíz állat van, ezek a tumor beültetését követő 10. napon végzett műtétkor 5 nem kapnak hatóanyagot. Tíz állatnak a tumor kivágásának napján intraperitoneálisan egy adagban testsúlykilogrammra számítva 30 mg hatóanyagot adunk. A kísérlet eredményeit a 17. táblázatban adjuk meg. 1 o 25. példa Az 1. példában megadottak szerint eljárva alacsony molekulasúlyú etilénből és citrakonsav-anhidridből álló kopolimert állítunk elő. A reaktorba 228,0 g citrakon- 15 sav-anhidridet adagolunk a maleinsav-anhidrid helyett, továbbá 1874 ml etil-benzolt és 161 ml etil-benzolban 15,6 g benzoil-peroxidot. Etilénnel 16 atmoszféra nyomást biztosítunk, és a reakciót 70 °C hőmérsékleten végezzük 27,5 órán át. A harmadik órában és a 20,5. 20 órában 108 ml etil-benzolban további 10,4 g benzoil-peroxíd katalizátort adagolunk. Az etilén-citrakonsav-anhidrid kopolimert az 1. példában megadottak szerint különítjük el, amikor 23,4%-os kitermeléssel 73,5 g terméket kapunk. A kopolimer 1,0%-os dimetil-formamidos 25 oldatban 25 °C hőmérsékleten 0,042 specifikus viszkozitású. Az alacsony viszkozitású etilén-citrakonsav-anhidrid kopolimer 29,5 g-ját (0,21 mól) félamid-félammóniumkarboxilát sójává alakítjuk a 2a. példában megadottak 30 szerint. Ily módon 103,0%-os kitermeléssel 37,0 g csökkentett nyomású térben szárított terméket kapunk. Az infravörös abszorpciós spektrum analízise szerint a termékben amidcsoport, ionizált karboxilcsoport és ammónium-karboxilát-csoport van jelen, imid nincs. 35 A 3. példában megadottak szerint eljárva részleges imidet állítunk elő az amid-ammónium-karboxilát szármat zékból. Úgy járunk el, hogy 20 g fenti amid-sót 400 ml xilolban visszacsepegő hűtő alatt forralunk 30 percen át. A termék súlya 15,7 g (kitermelés 83,6%) és az I/A 40 abszorpciós (infravörös) arány 1,21, amely az 5. példában ismertetett etilén-maleinsav-anhidrid standard görbe szerint 31,0% imidnek felel meg. A termék százalékos nitrogéntartalma 9,24%, a termék 5%-os vizes oldatának pH-ja 5,31. 17. táblázat n Újramegjelenés Elpusztul Metastázis a halálkor Túlélők száma a 16. héten Kontrollok 10 10/10 18—50 nap Átlag: 32,7 nap 10/10 (újra megjelenik) 48—67 nap Átlag: 59 nap 10/10 (újra megjelenik) 0 Vizsgálat* 10 3/10 30—38 nap Átlag: 34,7 nap 3/3 (újra megjelenik) 61—70 nap Átlag: 66 nap 1/3 (újra megjelenik) 7 30 mg/testsúlykilogramm, egy adag, intraperitoneálisan adagolva a tumor műtéti eltávolításakor, n: az állatok száma. 24
