184227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolszármazékok előállítására
1 184 227 2 A találmány tárgya eljárás imidazolszármazékok, különösen a fenilgyűrüben savas vagy poláris csoportokkal szubsztituált N-benzil-imidazolok előállítására. E vegyületek a tromboxán-szintetáz enzim hatásának szelektív gátlására képesek anélkül, hogy jelentősen gátolnák a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek működését. E vegyületek például trombózis, ischémiás szívbetegség, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabétesszel társuló érrendszerbeli komplikációk kezelésére használhatók. A találmány szerint I általános képletű vegyületeket - ahol R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomszámú alkil-, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoportot vagy halogénatomot; Y-(CH2)n-csoportot jelent, melyben n jelentése 1, 2, 3 vagy 4, vagy a képletű csoportot jelent, Z-C02R2, —CONHR3, ciano- vagy tetrazolilcsoportot; és R2 és R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit és bioprekurzorait állítjuk elő. A találmány szerinti új I általános képletű vegyületek embernél és állatnál a tromboxán-szintetáz enzim működésének gátlására használhatók, a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek hatásának jelentősebb gátlása nélkül. A kezelés során az állatnak (vagy embernek) hatásos mennyiségű I általános képletű vegyületet, vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját, vagy e vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy _ hordozóanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítményt adunk be. A fenti kezelésre az I általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzorai is alkalmazhatók. E leírásban az I általános képletű vegyületek „gyógyszerészetileg elfogadható bioprekurzora” meghatározás olyan vegyületekre vonatkozik, melyeknek szerkezeti képlete eltér az I általános képletű vegyületekétől, de állatnak vagy embernek beadva a szervezetben 1 általános képletű vegyületekké alakulnak át. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói gyógyszerészetileg elfogadható anionokat tartalmazó savakkal képzett sók, mint például hidroklorid, hidrobromid-, szulfát- vagy biszulfát-, foszfát- vagy savanyú foszfát-, acetát, maleát, fumarát-, laktát-, tartarát-, titrât-, glükonát-, szukcinát- és p-toluolszulfonátsók. E leírásban „halogén” alatt fluor-, klór- bróm- vagy jódatomot értünk. A 3 vagy ennél több szénatomot tartalmazó alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek. Előnyben részesítjük azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatomot vagy metilcsoportot és Z karboxi- vagy karbamoilcsoportot jelent. Egy előnyös vegyületcsoportbán Y 1—3 szénatomszámú alkilénláncot, különösen metiléncsoportot jelent. Egy további előnyös vegyületcsoportbán Y benzilcsoportot, főleg 4-szubsztituált benzilcsoportot jelent. Különösen előnyben részesített vegyületek a következők: 2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-ecetsav; 4- [2-( 1 -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi] -butiramid; 4- [2-(l -imidazolil-metil)-4-metil-fenoxi-metil] - benzoesav; 2 4-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav; 4-(l-imidazolil-metil)-fenoxi-acetamid; és 3-( 1 -imidazolil-metil)-fenoxi-ecetsav. Az I általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. Az egyik találmány szerinti eljárásban az I általános képletű vegyületeket egy II általános képletű fenolból - ahol R1 jelentése a fenti - állítjuk elő, melyet először alkálifém-hidriddel, majd Hal—Y—Z III általános képletű halogeniddel reagáltatunk, mely utóbbiban Y és Z jelentése megadott és Hal klór-, bróm- vagy jódatom. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy 1 ekvivalens alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet adunk vízmentes közömbös szerves oldószerben, például N,N- dimetil-formamidban oldott II általános képletű fenolhoz. A hidridet célszerűen ásványolajos diszperzió alakjában használjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten keverjük és a reakció ezen kezdeti szakasza általában 1—2 óra alatt lezajlik. Ha a reakció lassú, úgy a reakciókeveréket melegíthetjük, például 100 °C-on további 30—60 percig, és ezzel biztosítjuk az összes nátriumhidrid reagálását és a hidrogéngáz-fejlődés megszűnését. Az oldatot lehűtjük és hozzáadjuk a III általános képletű halogenidet, előnyösen 1 ekvivalens mennyiségben vagy csekély (példáid 10%) feleslegben. A reakciót szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, de a reakció meggyorsítása érdekében néha előnyös a reakciókeveréket melegíteni, például 100 °C-ra. A reakció tökéletes lefolyásához szükséges idő természetesen függ az alkalmazott pontos körülményektől és hőmérséklettől, és a reagensek természetétől. Mégis azt találtuk, hogy még a legkevésbé reakcióképes vegyületekkel is 9 óra 100 °C-on általában elegendő idő a reakció tökéletes végbemenetelének biztosításához. A reakcióterméket szokványos módon dolgozzuk fel, például az oldószert vákuumban eltávolítjuk, vagy a reakciókeveréket vízbe öntjük a termék kicsapása céljából. A nyersterméket oldószeres extrakcióval és mosással tisztítjuk, és kívánt esetben kristályosítással vagy kromatografálással tovább tisztíthatjuk. Természetesen egyes Z csoportok kémiai átalakítási reakciókkal is előállíthatok t és ezek a lehetőségek jól ismertek a szakember előtt. így például azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol Z karboxilcsoportot jelent, a megfelelő észterek — melyekben Z—C02R2 általános képletű csoportot jelent és R2 kisszénatomszámú alkilcsoport — hidrolízise útján állítjuk elő. Ha pedig az észtereket ammóniával kezeljük, amidokat kapunk, melyekben Z karbamoilcsoportot jelent. A savak szokásos módszerekkel különféle származékokká alakíthatók át; így 1-4 szénatomszámú alkil-aminokkal reagáltitva olyan vegyületeket kapunk ahol Z-CONHR3 általános képletű csoportot jelent és R3 hidrogénatom illetve kisszénatomszámú alkilcsoport. A savat N,N-karbonil-diimidazollal is reagáltathatjuk és az adduktot kisszénatomszámú alkil-aminnal vagy amiddal reagáltatva N-szubsztituált amidoterméket állítunk elő. Azokat a vegyületeket, ahol Z tetrazolilcsoportot jelent, a cianoszármazékból állíthatjuk elő nátrium-aziddal és ammónium-kloriddal reagáltatva. Mindezek a reakciók teljesen szokványosak és végrehajtási körülményeik jól ismertek a szakember előtt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
