184227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolszármazékok előállítására
1 184 227 2 A II általános képletü kiindulási anyagok általában szokásos módszerekkel előállítható ismert vegyületek. Előállíthatok például a IV általános képletü fenolból - ahol R1 jelentése megadott és Q könnyen lehasadó csoportot, például dimetilamino-csoport vagy halogénatom — imidazollal, vagy — meta-hidroxi-benzil-imidazolok esetében — a nátriumsóval reagáltatva, mely utóbbit imidazol és nátrium-hidrid reagáltatása útján állítunk elő. Azt találtuk, hogy az I általános képletü vegyületek szelektíven gátolják a tromboxán-szintetáz enzim működését, anélkül, hogy a prosztaciklin-szintetáz vagy a ciklo-oxigenáz enzimek hatását jelentősen befolyásolnák, így e vegyületek számos olyan klinikai eset kezelésére használhatók, melyeket a prosztaciklin/tromboxán A2 egyensúly felborulása jellemez. Az alábbi ismertetett okok alapján ilyen esetek közé sorolható a trombózis, ischémiás szívbántalom, hűdés, átmeneti ischémiás roham, migrén és diabétesszel társuló érrendszeri szövődmények. Kutatómunka során megállapították, hogy a legtöbb szövetben az arachidonsav-metabolizmus főterméke két instabil anyag egyike: tromboxán A2 (TxA2) vagy prosztaciklin (PGI2) [Proc. Nat. Acad. Sei. USA, 72, 2994 (1975) ; Nature 263, 603 (1976); Prostaglandins 12, 897 (1976) ]. A legtöbb esetben a PGE2, PGF2a és a PGD2 prosztaglandinok viszonylag jelentéktelen melléktermékek a bioszintetikus folyamatban. A tromboxán A2 és a prosztaciklin felfedezése nagymértékben hozzájárult az érrendszerrel kapcsolatos homeosztázis megértéséhez; így például a prosztaciklin hatásos értágító és gátolja a vérlemezke-aggregációt, és az utóbbi vonatkozásban az eddig felfedezett leghatásosabb endogén anyagnak tekinthető. A prosztaciklin-szintetáz enzim az erek endotél-rétegében lokalizálódik és az érfallal érintkező vérlemezkékből felszabaduló endoperoxidokból képződik. Az így létrejött prosztaciklin fontos szerepet tölt be a vérlemezkék az érfalakra való lerakódásának meggátlásában [Prostaglandins 12, 685 (1976); Science 17 (1976); Nature 273, 765 (1978)]. A tromboxán A2 -t a tromboxán-szintetáz enzim szintetizálja, amely például a vérlemezkékben lokalizálódik. A tromboxán A2 hatásos érösszehúzó és aggregációt előmozdító anyag, és mint ilyen a prosztaciklinnel pontosan ellentétes hatású. Ha valamilyen okból az érrendszer prosztaciklin-termelése gátolt, akkor a vérlemezkék által képezett belső peroxidok az érfallal érintkezésbe jutva tromboxánná alakulnak át, de nem alakulnak át jelentős mértékben prosztaciklinné [Lancet 18 (1977); Prostaglandins 13, 3 (1978)]. Ha a prosztaciklin/tromboxán egyensúly az utóbbi anyag javára tolódik elő, úgy vérlemezke-összetapadás, érgörcs [Lancet 479 (1977); Science 1135 (1976); Amer. J. Cardiology 41, 787 (1978)] és aterotrombózisra való fokozott hajlam [Lancet (i) 1216 (1977)] alakulhat ki. Az is ismeretes, hogy kísérletes ateroszklerózisban a prosztaciklin-képződés gátolt és a tromboxán A2-képződés fokozódik [Prostaglandins 14, 1025 és 1035 (1977)]. így a tromboxán A2 kiváltó ágensként szerepel anginák, szívizom-infarktus, hirtelen szívhalál és hűdés esetében [(Thromb. Haemostasis 38, 132 (1977)]. Nyulakon végzett kísérletek szerint a fenti betegségekre jellemző elektrokardiogram-változások jönnek létre, ha frissen preparált tromboxán A2 -t fecskendeznek be közvetlenül az állat szívébe (Biochem. Aspects of Prostaglandins and Thromboxanes, Editors, N. Kharasch and J. Fried, Academic Press 1977, 189. oldal). E technikával a szívkoszorúér-megbetegedésben szenvedők szívrohamai állatokban egyedülállóan modellezhetők és segítségével kimutatták, hogy a tromboxán A2 hatását ellentétesen befolyásoló vegyületek alkalmazása nyúlnál kivédi a tromboxán A2-injekció káros következményeit. A PGI2/TxA2 egyensúly felborulását közrejátszó tényezőnek tartják a migrén kialakulásában. A migrénes fejfájás az agyon belüli és az agyon kívüli vérátáramlásban bekövetkező változásokkal áll kapcsolatban. A fejfájás előtt különösen az agyi vérellátás csökken, amit a fejfájási fázis során mindkét érrendszer területén értágulat követ. A fejfájás kialakulása előtt a vérben emelkedik az 5- hidroxi-triptamin szintje, ami in vivo aggregáció előfordulására és az aminnak a vérlemezke-készletekből való felszabadulására utal. Ismeretes, hogy migrénes betegek vérlemezkéi hajlamosabbak az összetapadásra, mint az egészséges egyénekéi [J. Clin. Pathol. 24, 250 (1971)]; [J. Haedache 17, 101 (1977)]. Ezenfelül jelenleg feltételezik, hogy a migrénes roham kóroktanában a vérlemezke-funkció rendellenessége nemcsak fontos tényező, hanem valójában főok [Lancet (i), 501 (1978)]. így az olyan hatóanyag, amely a vérlemezkefunkció szelektív módosítása útján gátolja a tromboxán A2 képződését, jelentős segítség lehet a migrén-gyógyászatban. A vérlemezke-működés rendellenességeit megfigyelték cukorbajban szenvedő betegeknél [Metabolism 28, 394 (1979); Lancet (i), 235 (1978)]. Ismeretes, hogy cukorbetegek különösen hajlamosak a hajszálerekkel kapcsolatos komplikációkra, érelmeszesedésre és vérrögképződésre; feltételezések szerint az ilyen érbántalom oka a vérlemezkék túlzott reaktivitása. A diabetikusok vérlemezkéi fokozott mennyiségű TxB2-t és malondialdehidet képeznek („Diabetes and Thrombosis- Implications for Therapy” szimpózium, Leeds, Egyesült Királyság, 1979. április). Azt is kimutatták, hogy kísérletes diabéteszben szenvedő patkányoknál gyengül az érbeli prosztaciklin-termelés és megnövekszik a vérlemezkék TxA2-szintézise (IV. International prostaglandin Conference, Washington, 1979. május). így a prosztaciklin/ TxA2 egyensúly felborulását tartják felelősnek a cukorbetegség mikrovaszkuláris szövődményeiért. Egy TxA2- inhibitor ezért klinikailag hasznosítható szer lehetne az ilyen érrendszerbeli komplikációk megelőzésében. Az aszpirin és a legtöbb egyéb nem-szteroid gyulladásgátló szer gátolja a ciklo-oxigenáz enzimet. Az utóbbi hatása a PGG2/H2 endoperoxidok képződésének leállítása és ezzel a prosztaciklin- és a tromboxán A2-szint csökkentése. Az aszpirin és az aszpirin-jellegű hatóanyagokat klinikailag alkalmasnak találták hűdés és szívroham megelőzésére [New England J. Med. 299, 53 (1978); Brit. Med. J. 1188 (1978); Stroke 8, 301 (1977)]. Bár ezekkel a szerekkel bizonyos biztató eredményeket kaptak, az ilyen klinikai körülmények között értékesebb lenne egy olyan vegyület, amely specifikusan gátolja a tromboxán A2-képződést, de nem károsítja a prosztaciklin-bioszintézist [Lancet (ii), 780 (1978)]. Az I általános képletü vegyületeknek a tromboxán-3 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
