184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 nyiségben alfa-(2-tienil)-1 -fenilmetil-4-piperidinacetonitrilt kapva. Az utóbbi vegyületből 29,6 súlyrész 100 súly rész dimetil-szulfoxiddal készült oldatához keverés közben kis adagokban hozzáadunk 4 súlyrész 60%-os nátrium-hidrid-diszperziót. Az adagolás befejezése után a keverést egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük. A kivált terméket vákuumszűréssel elkülönítjük, majd triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot pedig diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 10 súlyrész (35%) mennyiségben a 100,5 °C olvadáspontú ( 1 -fenilmetil-4-piperidinil)-(2-tienil)-metanont kapjuk. Az utóbbi vegyületből 15 súlyrész 120 súlyrész benzollal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 8 súlyrész klór-szénsav-etilésztert. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk és forralás közben 6 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük és bepároljuk, maradékként 13 súlyrész mennyiségben 4-(2-tienil-karbonil)-l-piperidinkarbonsav-etilésztert kapva. Az utóbbi vegyületből 20 súlyrész 120 súlyrész 40%os vizes hidrogén-bromid-oldat keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és a kicsapódott terméket kiszűrjük. A terméket ezután 2-propanollal mossuk, majd szárítjuk, 17 súlyrész (85%) mennyiségben (4-piperidinil)-(2-tienil)-metanon-hidrobromidot kapva. 23. példa Keverés közben 4,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)kinazolindion, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)metanon-hidroklorid, 8 súlyrész nátrium-karbonát és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. Akivált terméket ezután kiszűrjük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így szárítás után 2,2 súlyrész (27%) mennyiségben a 227-235 °C 5 olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]e til} -2,4 ( 1H ,3 H) -kinazolindiont kapjuk. Ugyanígy eljárva, de ekvivalens mennyiségekben vett megfelelő kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 10 24. példa Keverés közben 6 súlyrész 3-(2-klór-etil)-l-fenil-2,4 (lH,3H)-kinazolindion, 8,3 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4- 15 piperidinil)-metanon és 48 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A forralás közben a reakcióelegyhez addig adunk N,N-dimetilformamidot, míg a szilárd anyag teljes mennyisége oldatba megy. A reakcióelegy forralását ezután keverés 20 közben egy éjszakán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kétszer végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, először eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét, másodszor eluálószerként triklór-metán és meta- 25 nol 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot végül 2-propanolból kristályosítjuk, 2,2 súlyrész (23%) mennyiségben a 166,1 °C olvadáspontú 3-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-pipe- 30 ridinil]-etil} -l-fenil-2,4(lH,3H)-kinazolindiont kapva. 25. példa Keverés közben 5,8 súlyrész 6-klór-3-(2-klór-etil)-3,4- 35 dihidro-4-fenil-2(lH)-kinazolinon, 7,4 súlyrész (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon és 56 súlyrész etanol keve(Iq) általános képíetű vegyületek (R*)n R3 Alk R X Ar Sav vagy só Olvadáspont °C — H (CH2)3 H co 4—F—C6H4 — 187,2 — H (CH2)2 H co 4—Cl—C6H4-259 — H (CH2)2 H co 4—OCH3—C6H4 w 236,5-H (CH2)2 H co 4—CH3—C6H4-211,7 7—Cl H (CH2)2 H co 4—F—C6H4-235,2 — ch3 (ch2)2 H co 4—F—C6H4 HC1 248,1 — H (CH2)2 H co 3—CF3—C6H4-182,6-184,6-H (CH2)2 H co 3-CH3-C6H4 — 171-H (CH2)2 H co 4—Br—C6H4-251,5 6,8-Cl2 H (CH2)2 H co 4—F—C6H4-211-H (CH2)2 H co 2—C1-C6H4 — 162,5 — H (CH2)2 H A 4—F—C6H4 — 204,5 _ H (CH2)2 H I___J ch2 4—F—C6H4 _ 193,4-H (CH2)2 4 OH co 4—F—C6H4-255,2 6—Cl H (CH2)2 H co 4—F—C6H4-222,2-223 6—CH3 H (CH2)2 H co 4—F—C6H4-205,5 — H (CH2)2 H co c6h5-214,5-H (CH2)2 H co 2-CH3-C6H4-193,8-H (CH2)2 H co 2-tienil-266,9 14
