184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 rékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. Az ekkor kapott olajos maradék diizopropil-éterrel végzett eldörzsöléskor szilárdul meg. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 5 súlyrész (57%) mennyiségben a 196 °C olvadáspontú 6-klór-3-{2-[4- (4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil} -3,4-dihidro-4-fenil- 2(lH)-kinazolinont kapva. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3- { 2- [4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -etil} -3,4-dihidro-4-fenil-2(lH)-kinazolinon, olvadáspontja 173,3 °C, és 3- (2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil} -3,4-dihidro-4-metil-2(lH)-kinazolinon, olvadáspontja 172 °C. 26. példa Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,6 súlyrész 1-(3-klór-propil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 3,02 súlyrész (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 3,7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután fázisaira szétválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szüljük és kis térfogatra betöményítjük. A koncentrátum lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk, így 1,3 súlyrész (18,5%) mennyiségben a 192,9 °C olvadáspontú 1- (3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]propil)-2,4(1 H,3H)-kinazolindiont kapjuk. Ugyanígy eljárva, de l-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindionból kiindulva a 219,7 °C olvadáspontú l-{2-[4- (4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil} -2,4(1 H,3H)-kinazolindion állítható elő. 27. példa Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,6 súlyrész 1-(3-klór-propil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4(lH)-kinazolinon, 4,9 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 10 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet fázisaira szétválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diizopropil-éterben keverjük. A terméket végül kiszűrjük és szárítjuk, 6,6 súlyrész (78%) mennyiségben a 185,7 °C olvadáspontú 1-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -propil } -2,3-dihidro-2,2-dimetil4 ( 1H) -kinazolinont kapva. 28. példa Keverés közben vízszeparátorral felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával 5,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)- 2-fenil-4(3H)-kinazolinon, 4-súlyrész (4-fluor-fenil)-(4- piperidinil)-metanon-hidroklorid, 7 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 200 súlyrész 4-metil- 2-pentanon keverékét 24 órán át forraljuk, majd még forrón szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot pedig szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95 :5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot etanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk, 5 súlyrész (69%) mennyiségben a 143 °C olvádáspontú 3-{2-[4-(4-fluorbenzoil)-!-piperidinil]-etilt -2-fenil-4(3H)-kinazolinont kapva. 29. példa Keverés közben lOsúlyrész N-(2-aminokarbonil-fenil)-4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinbutánamid, 60 súlyrész 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 80 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az ekkor kapott olajos terméket triklór-metánban oldjuk, majd a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott maradékot 4-metil-2-pentanonból kétszer kristályosítjuk. Végül a terméket kiszűrjük és szárítjuk, 1 súlyrész (10,5%) mennyiségben a 184 °C olvadáspontú 2- (3- [ 4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil] -propil} -4 (3H)-kinazolinont kapva. 30. példa Keverés közben 7 súlyrész 2-amino-N-{3-[4-(4-fluorbenzoil)-l-piperidinil]-propil }-benzamid, 12 súlyrész hangyasav és 135 súlyrész metil-benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy órán át forraljuk, majd a forralást keverés közben egy órán át folytatjuk visszafolyató hűtő és vízszeparátor alkalmazásával. Ezt követően az oldószert lehajtjuk, majd az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A maradékot 2-propanolban a megfelelő (E)-2-buténdikarbonsavsóvá alakítjuk. A képződött sót kiszűqük, majd szárítjuk, 5 súlyrész (54%) mennyiségben a 201,1 6C olvadáspontú és 1:1 mólarányú 3-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]propil} 4(3H)-kinazolinon-(E)-2-buténdikarbonsavsót kapva. Ugyanígy eljárva, de 2-amino-N- (2-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil]-etil}-benzamidból kiindulva a 139,2 °C olvadáspontú 3- {2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]etil }4(3H)-kinazolinon állítható elő. 31. példa Keverés közben 6,5 súlyrész 2-amino-N-{ 2-[4-(4- fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-benzamid, 0,5 súlyrész paraformaldehid, 3 csepp 50%-os nátrium-hidroxid-ol-15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
