184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 Az előzőekben ismertetett módon állíthatók elő a következő vegyületek: 3 -(2-klór-etil)-1 -metil-2,4 ( 1H, 3H)-kinazolindion, 3-(2-klór-etil)-3,4-dihidro-4-fenil-2 ( 1 H)-kinazolinon, olvadáspontja 179,5 °C, 6-klór-3 -(2-klór-etil)-3,4-dihidro -4-fenil-2 ( 1 H)-kinazolinon, 6-klór-3-(2-klór-etil)-2,4(lH,3H)-kinazolindion, 6,8 -diklór-3-(2-klór-etÚ)-2,4 ( 1 H,3H)-kinazolindion, olvadáspontja 207 °C, és 3-(2-klór-etil)-6-metil-2,4(lH,3H)-kinazolindion. 11. példa 13,6 súlyrész 2-amino-benzamid, 31,5 súlyrész 1- bróm-3-klór-propán, 21 súlyrész nátrium-karbonát és 200 súlyrész etanol keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával egy hétvégén át forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot metü-benzolban keverjük, ezután pedig tisztára szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott, szintén olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd maradékot diizopropil-éterben keverjük. Végül a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 7 súlyrész (33%) mennyiségben a 100 °C olvadáspontú 2-[(3-klór-propil)-amino]-benzamidot kapva. 12. példa Keverés közben 10 súlyrész 2-[(3-klór-propil)-amino]benzamid, 16 súlyrész 2-propanon, 1 súlyrész 4-metilbenzol-szulfonsav és 40 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott olakos maradékot diizopropil-éterben keverjük. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, 10 súlyrész mennyiségben 1 -(3-klór-propil)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4 ( 1 H)-kinazolinont kapva. 13. példa 5-10 °C-on keverés közben 26,5 súlyrész 2-brómetánamin-hidrobromid 200 súlyrész vízzel készült és jeges fürdővel hűtött oldatához hozzáadjuk 28,9 súlyrész 4-metoxi-2-nitro-benzoil-klorid 63 súlyrész benzollal készült oldatát. Ugyanezen a hőmérsékleten intenzív keverés közben ezután cseppenként beadagoljuk 10,8 súlyrész nátrium-hidroxid 250 súlyrész vízzel készült oldatát. Az adagolás befejezése után az említett hőmérséklettartományban a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd a felülúszó fázist dekantáljuk és az olajos maradékot 2-propanolban keverjük. A kivált terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk, 27,5 súlyrész (68%) mennyiségben a 133,8 °C olvadáspontú N-(2-bróm-etil)-4-metoxi-2-nitro-benzamidot kapva. 14. példa Keverés és hűtés közben 25 súlyrész 2-amino-etanol és 135 súlyrész metil-benzol keverékéhez cseppenként hozzáadjuk 29 súlyrész 4-fluor-2-nitro-benzoil-klorid metil-benzollal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. A kivált terméket ezután kiszűrjük, vízzel felvesszük és a kapott vizes oldatot 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, maradékként 28 súlyrész (64%) mennyiségben 4-fluor-N-(2-hidroxi-etil)-2-nitro-benzamidot kapva. Az utóbbi vegyületből 28 súlyrész, 40 súlyrész tionilklorid és 150 súlyrész triklór-metán keverékét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. A reakcióelegy lehűtése után a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk, 24,5 súlyrész (83%) mennyiségben N-(2-klór-etil)-4-fluor-2-nitro-benzamidot kapva. 15. példa Keverés közben vízszeparátorral ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 14,4 súlyrész N-(3-bróm-propil)-2-nitro-benzamid, 12,2 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 16 súlyrész nátrium-karbonát és 200 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét 3 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, olajos maradékként 18 súlyrész (84%) mennyiségben N-{3-[4- (4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil}-2-nitro-benzamidot kapva. Az előzőekben ismertetett módon eljárva, de ekvivalens mennyiségekben véve kiindulási anyagként (4-fluorfenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidrokloridból és megfelelően helyettesített 2-nitro-benzamidokból a következő vegyületek állíthatók elő: N- (2- [4-(4-fluor-benzoil)-1 -pieridinil] -etil) -2-nitrobenzamid, olvadáspontja 150 °C, N-{2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -pieridinil] -etil}-2-nitro-4-fluor-benzamid, olvadáspontja 163,5 °C, és N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}2-nitro-4-metoxi-benzamid, olvadáspontja 134 °C. 16. példa 1 súlyrész olyan oldahoz, amely 2 súlyrész tiofén 40 súlyrész etanolban végzett oldása útján képződött, 18 súlyrész N-(3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-propil}-2-nitro-benzamidot és 200 súlyrész metanolt adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 súlyrész 5 % fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 2-propanolból kristályosítjuk, majd a kivált terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 7,5 súlyrész (45%) mennyiségben a 113,2 °C olvadáspontú N-{3-[4-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil] -propil) -2 -amino-benzamidot kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
