184222. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperidinilalkil-kinazolin-származékok előállítására
1 184 222 2 Az anyalúgot bepároljuk, amikor olajos maradékként második frakció formájában további 6 súlyrész (36%) terméket kapunk. Az előzőekben ismertetett hidrogénezési módszer segítségével a következő vegyületek állíthatók elő: N-{ 2-[3-(4-fluor-benzoil)-l-piperidinil]-etil}-2-aminobenzamid, olvadáspontja 142,5 °C, N-{2-[4-(4-fluor-benzoil)-l-pieridinil]-etil}-2-arnino-4-fluor-benzamid, olvadáspontja 124,1 °C, és N-{ 2- [4-(4-fluor-benzoil)-l -piperidinil] -etil) -2-amino-4-metoxi-benzamid, olvadáspontja 168,1 °C. 17. példa Keverés közben 7,2 súlyrész 2-[(4-klór-l-oxo-butil)aminoj-benzamid, 7,3 súlyrész (4-fluor-fenil)-(4-piperidinil)-metanon-hidroklorid, 10,1 súlyrész N,N-dietiletánamin és 120 súlyrész acetonitril keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. Az olajos terméket ezután triklór-metánnak extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, 10 súlyrész (81%) mennyiségben maradékként N-(2-amino-karbonil-fenil) -4- (4-fluor-benzoil)-1 -piperidinbutánamidot kapva. 18. példa A. Keverés közben 250 súlyrész giiridin és 39 súlyrész 6-fluor-lH-indol keverékéhez 22 C-on cseppenként hozzáadunk 42 súlyrész benzoil-kloridot, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegy keverését szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd 2 n sósavoldatot adunk hozzá. Ezt követően a terméket 350-350 súlyrész dietil-éterrel kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, olajos maradékként 95 súlyrész mennyiségben l-benzoil-4-(6-fluor-lH-indol-3-il)-1,4-dihidro-piridint kapva. B. Parr-féle hidrogénező berendezésben 95 súlyrész 1 -benzoil-4- (6-fluor-1 H-indol-3-il) -1,4-dihidro-piridin és 540 súlyrész N,N-dimetil-acetamid keverékét 5 súlyrész 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogéngázt felvette, a katalizátort Hyflo márkanevű szűrőanyagon kiszűrjük, a szűrletet pedig keverés közben vízbe öntjük. Ekkor olaj válik ki. A fölötte úszó vizes fázist dekantáljuk, majd a visszamaradt olajat vízzel mossuk. Ezután az olajos terméket triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléter és diizopropil-éter elegyével alaposan átmossuk. Ezután 2 n sósavoldattal, majd vízzel is mosást végzünk, majd a terméket triklór-metánban oldjuk. A kapott oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű N,N-dimetil-acetamidban 80 °C-on melegítjük, majd egy hétvégén át állni hagyjuk. A kivált szilárd terméket ezután kiszűrjük, víz és etanol elegyével mossuk 12 és vákuumban 80 °C-on szárítjuk, 25 súlyrész mennyiségben a 220 °C olvadáspontú l-benzoil-4-(6-fluor-lH- indol-3-il)-piperidint kapva. C. Keverés közben 24 súlyrész l-benzoil-4-(6-fluorlH-indol-3-il)-piperidin, 70 súlyrész kálium-hidroxid, 495 súlyrész 1,2-etándiol és 80 súlyrész víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben 500 súlyrész vizet adunk hozzá. A kicsapódott terméket kiszűrjük, vízzel, majd petroléterrel mossuk és vákuumban 80 C-on szárítjuk, 16 súlyrész mennyiségben a 224 °C olvadáspontú 6-fluor-3-(4-pipeiridinil)-1 H-indolt kapva. D. Keverés közben 7,5 súlyrész 3-(2-klór-etil)- 2,4(1 H,3H)-kinazolindion, 6,8 súlyrész 6-fluor-3-(4- piperidinil)-lH-indol, 10 súlyrész nátrium-karbonát 0,1 súlyrész kálium-jodid és 240 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és fázisaira választjuk szét. A vizes fázist félretesszük. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a kapott olajos maradékot pedig 2-propanolban forraljuk. A kivált terméket ezután kiszűrjük és szárítjuk, első frakcióként 4 súlyrész mennyiségben 3-{2-[4-(6-fluor-lH-indol-3-il)-l-piperidinil] -etil}-2,4(l H,3H)-kinazolindiont kapva. A félretett vizes fázisból a kivált szilárd terméket kiszűrjük, majd 2-propanolban forraljuk. Ezután a terméket kiszűrjük és szárítjuk, második frakcióként 3 súlyrész mennyiségben az előbb említett, 300,6 °C olvadáspontú vegyületet kapva. E. Keverés közben 6 súlyrész 3-{2-[4-(6-fluor-lH- indol-3-il)-1 -piperidinil] -etil} -2,4(1 H,3H)-kinazolindion és 100 súlyrész ecetsav keverékén addig buborékoltatunk át ozonizált oxigént, míg tiszta oldatot kapunk. A reakcióelegyet ezután 200 súlyrész tört jéggel és 100 súlyrész vízzel keverjük össze, majd nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. Ezt követően a lúgos kémhatású reakcióelegyet triklór-metán és kis mennyiségű etanol elegyével extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, maradékként 2,3 súlyrész mennyiségben N-[2- 1 - [2-( 1,4- dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil-etil] -4-piperidinilkarbonil -5-fluor-fenil] -formamidot kapva. 19. példa Keverés közben 13,5 súlyrész l-(2-amino-fenil)-etanon, 12,1 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 72 súlyrész benzol keverékét 5-10°C-ra lehűtjük, majd ezután cseppenként hozzáadjuk 18,2 súlyrész triklór-acetilklorid 36 súlyrész benzollal készült oldatát, az adagolás közben a reakcióelegy hőmérsékletét 1—10 °C-on tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet az említett hőmérséklettartományban még további 30 percen át keverjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt benzollal mossuk, a szűrletet pedig bepároljuk. Az ekkor kapott szilárd maradékot metanolban forraljuk. Hűtés után a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 19 súlyrész (68%) mennyiségben a 112,7°C olvadáspontú N-(2-acetil-fenil)-2,2,2-triklór-acetamidot kapjuk. Az utóbbi vegyületből 60 súlyrész, 14 súlyrész 2-amino-etanol és 200 súlyrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben először 5,5 órán át keverjük, majd egy éjszakán át ugyancsak keverjük, de eközben hőmérsékletét szobahőmérsékletre hűlni 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
