184185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (DL)-16-fenoxi-9-oxo-prosztatriénsav-származékok előállítására
184 :85 C3 23,50 C12 53,45 53,25 C4 90,48 C13 133,25 90,80 C5 204,71 C14 129,78 P, 204,58 C15 70,87 C6 89,60 C16 72,20 72,07 Cl 26,72 C17 158,45 10 26,33 C8 54,32 C18 114,82 C9 214,24 213,88 C20 121,62 2 7. példa 100 mg (dl)-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-18, 18,19>20-tetranor-proszta4,5,13-transz-triénsav-nátriumsó 10 ml vizes metanollal készült oldatához 1,0 mól ekvivalens 1 n vizes sósav-oldatot adunk, a pH-t 4-4,5 értéken tartjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet kétszer 5 ml etilacetáttal extraháljuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.(dl)-9-Oxo- 1 la,] 5a-dihidroxi-17, 18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13- transz-triénsavat kapunk olajos anyag formájában, 5. példa 92 mg (dl)-9-oxo-l la,15a-dihidro-16-fenoxi-17,18, 19.20- tetranor-proszta-4,5,13 -transz-triénsav 10 mi metanollal készült oldatához 1,0 mól-ekvivalens 0,1 m vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A (dI)-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxí-l 7,18, 19.20- tetranor-proszta-4,5,13- transz-triénsav nátriumsóját kapjuk, amelynek fizikai jellemzői a következők: NMR spektrum (300 MHz, DMSO) 3,87 5 (m, 2H); 3,986 (m, 1H); 4,34 S (m, 1H); 4,88-5,23 S (allén); 5,70 S (m, 2H); 6,92 5 (d, 3H); 7,26 5 (t, 2H). IR spektrum (KBr): 3410, s 1965 (allén), 1741 (keton C = O), 1575, 1410, 1250, 1040, 975, 758,695 cm'1. 6. példa 100 mg (d!)-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17, 18.19.20- tetranor-proszta-4,5,13-transz-tríénsav 5 ml éterrel készült oldatához 1 ml éteres diazometán oldatot adunk, és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószereket és a reagensek feleslegét vákuum desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. (dl)-9- Oxo-1 la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranorproszta-4, 5,13-transz-triénsav-metil-észtert kapunk ([4] általános képletű vegyidet), amelynek fizikai jellemzői a következők: Ultraibolya spektrum ^ax^*220’ 26^> 271, 222 nrn 1b 20 25 30 35 40 45 50 (loge 4,01,3,14, 3,24, 3, (e 10,218, 1388, 1732, 1440); 16) NMR spektrum s!2^’ 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,85-4,2 (m,3H, H-ll, 16), 4,55 (m, 1H, H-15), 5,07 (m,2H, H-13,14), 6,8-7,05 (m, 3H, aromás-H), 7,15-7,38 (m, 3H, aromás —Él); és tömegspektrum m/e 400 (M+). amelynek fizikai jellemzői a következők: Cl 176,69 CIO 46,03 C2 32,67 Cll 71,49 C3 23,50 C12 53,45 53,25 C4 90,48 C13 133,26 90,80 C5 204,71 C14 129,78 204,58 C15 70,87 C6 89,60 C16 72,20 72,07 C7 26,72 C17 158,45 26,33 C8 54,32 C18 114,82 C9 214,24 C20 121,62 213,88 8. példa 55 60 A hisztaminnal indukált gyomorsav szekrécióra j gyakorolt hatás vizsgálata A vizsgálathoz Sprague-Dawley (Hilltop) hímnemű patkányokat használtunk. Az állatok nyaka köré körbe műanyagból készült gallért erősítettünk annak érdekében, hogy megakadályozzuk, hogy táplálékhoz jussanak, és így 48 órás éheztetési periódussal biztosítottuk, hogy a gyomor teljesen kiürüljön. A vegyületeket orálisan, gyomorszondán keresztül juttattuk a kísérleti állatok szervezetébe a kísérlet reggelén, 30 perccel a műtétet megelőzően. Ezalatt az állatokat éterrel fialtattuk és érlekötő fonallal lekötöttük a nyombélnek a gyomor záróizom melletti részét, valamint a gégefő feletti esophagust. A hason ejtett vágást sebcsipesszel összecsiptettük és szubkután úton, injekció formájában 2,5 mgke. hisztamindifoszfátot adagoltunk, és az adagolást ezt követő 3 órán keresztül 15 percenként megismételtük a gyomorsav-szekréció stimulálása céljából. A 3 órás periódus végén a patkányokat elpusztítottuk, összegyűjtöttük a gyomor folyadéktartalmát és meghatároztuk térfogatát. A folyadékból vett aliquot-mintát 0,02 n nátriumhidroxid-oldattal 7,0 ±0,1 pH értékig titráltuk, a végpontot pH-mérővel meghatározva. A kivált gyomorsavat 100 g testsúlyra számított milli-ekvivalensekben határoztuk meg. A kezelt csoportokat statisztikusan kontroli-állatokhoz hasonlítottuk. Azt találtuk, hogy a 7,5-1000 pg/kg dózisban adagolt (dl)-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17,18, 19,20-tet ranor-proszt a4,5,13-transz-triénsavmetilészter 1D50 értéke 21 jug/kg. 6
