184185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (DL)-16-fenoxi-9-oxo-prosztatriénsav-származékok előállítására

1

184 185

2

A nyers. reakcióele gyet 100 g szilikagéllel megtöltött oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást etilacetát és hexán 15:85 arányú elegyével végezzük. (dl)-9a-Hidroxi- 1 la, 15a-bisz-tere-butil-dimetilszililoxi-16-fenoxi-17,18,

19,20-tetraRor-proszta-4,5, ! 3-transz-triénsav-metilésztért 5 kapunk ([2] általános képletű vegyület), amely a következő fizikai állandókkal jellemezhető:

NMR spektrum . 0)85 (s, 9H, OSiC/CH3/2 terc-Bu)

■ 0,89(s, 9H, OSiC/CH3/2terc-Bu)io

3,62 (s, 3H, OCH3)

3,81 (d,2H,H-16,J = 16)

3,95 (m, 1H, H—11)

4,17 (m, 1H, H—9)

4,47 (m, 1H, H—15) 15

5,14 (m, 2H, H—4,6)

6,78-7,0 (m, 3H, aromás-H)

7,15-7,35 (m, 2H, aromás—H); és

tömegspektrum m/e 645 (M+ — C4H9). 20

A polárosabb monoszililezett és a kevésbé poláros triszililezett kromatográfiás frakciók például a következő hidrolízises eljárással visszalakíthatók az (1) általános képletü kiindulási triol-vegyületté, és így ismét felhasználhatók a .(2) általános képletű vegyület előállításának 25 folyamatában: 0,2-1,0 g mono- és triszilil-vegyületet, amelyek egyebekben megfelelnek a fent jellemzett vegyületeknek, feloldunk 250 ml 65/35 térfogatarányú ecetsav-víz elegyben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 15-20 órán át keverjük. Az ecetsav és víz elegyét 30 csökkentett nyomáson lepároljuk, majd 100 ml toluol hozzáadásával azeotróp vákuum desztillációt végzünk.

Az így kapott regenerált triói ([1] általános képletű vegyület) közvetlenül átalakítható a (2) általános képletű 1 la,l 5a-bisz-terc-butil-dimetilszililoxi-származékká, a fen-35 ti eljárást követve.

2. példa

1,5 ml vízmentes piridin 20 ml vízmentes diklór-40 metánnal készült oldatához keverés közben 0,77 g vízmentes króm-trioxidot adunk, és a kapott elegyet száraz nitrogénatmoszférában 15 percen át 20 °C-on keverjük. Ezután hozzáadjuk 305 mg(dl)-9a-hidroxi-lla,15a-biszterc-butil-dimetilszililoxi- 16-fenoxi-17,18,19,20-tetra- 45 nor-proszta-4, 5,13-transz-triénsav-metilészter ([2] általános képletű vegyület) 10 ml vízmentes diklórmetánnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 30 percen át 20 °C- on keveijük. Az oldatot leöntjük a maradékról, és a maradékot 2-szer 200 ml dietiléterrel mossuk. A szerves 50 oldatokat egyesítjük, egymás után háromszor 50—50 ml vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva olajos maradékot kapunk, amelyet szilikagél oszlopon kromatografálunk, az eluálást etilacetát és hexán 15:85 55 arányú elegyével végezve. (dl)-9-oxo-lla 15a-bisz-terc. butil-dimetil szililoxi-16-fenoxi-17, 18,19,20- tetranorproszta-4,5,13-transz-triénsav-metilésztert kapunk ([3] általános képletü vegyület), amely a következő fizikai állandókkal jellemezhető : 60

Ultraibolya spektrum XMe011 ; 220, 245, 263, 270, 277 max nm, (loge 4,04, 3,34, 3,30, 3,33, 3,21) (e 11 089, 2191, 1997, 2116,1639); 65

TDfi

NMR sprektum 5 2.“T 3 : 0,86 (s, 9H, OSi/CH3/2 terc-Bu)

1 Mí> 0,89 (s, 9H, OSi/CH3 j2 terc-Bu)

3,62 (s, 3H, OCH3)

3,83 (d, 2H, H—16, J = 6)

4.08 (q, 1H, H—11, J = 8)

4,54 (m, 1H, H-15)

5.09 (m, 2H, H-4,6)

5,71 (m, 2H, H—13, 14)

6,78—7,0 (m, 3H, aromás—H)

7,15—7,35 (m, 2H, aromás—H); és

tömegspektrum m/e 628 (M+).

3. példa

230 mg (dl)-9-oxo-lla,15a-bisz-terc-butil-dimetil szililoxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4, 5,13- transz-triénsav-metilészter ([3] általános képletű vegyüld) 140 ml vizet tartalmazó 260 ml ecetsavval készült oldatát 15-20 órán át 20-250 °C-on keverjük.

Az ecetsav és víz elegyét csökkentett nyomáson lepároljuk, majd 100 ml toluol hozzáadása után csökkentett nyomáson azeotrop desztillációt végzünk. A kapott olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetát és hexán 25/75: 100/0 arányú elegyével végezve. (dl)-9-oxo-lla,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-proszta-4,5,13-transz-triénsav-metilésztert kapunk ([4] általános képletű vegyület), a következő fizikai állandókkal jellemezhető:

Ultraibolya spektrum XM®°H: 220, 265, 271, 277 nm

(iogf 4,01, 3,14, 3,24, 3,16) (e 10 218, 1388, 1732, 1440);

NMR spektrum^ wg1’: 3,63 (s, 3H, OCH3)

3,85-4,2 (m, 3H, H—11, 16)

4,55 (m, 1H, H-15)

5,07 (m, 2H, H-13,14)

6,8-7,05 (3H, m, aromás-H)

7,15-7,38 (m, 3H, aromás- H) és tömegspektrum m/e 400 (M+).

4. példa

50 mg (dl)-9-oxo-l la,15a-dihidroxi-16-fenoxi-17,18, l'?,20-tetranor-proszta-4,5,13-transz-triénsav-metilésztert ([4] általános képletü vegyület) elkeverünk 20 ml, az

1. példa szerint készült lipáz készítménnyel, szobahőmérsékleten. Az elegyet 5 percen át ultrahangos kezeléssel emulgeáljuk, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 125 ml acetonba öntjük, szűrjük és bepároljuk. A vákuumbepárlás után visszamaradt anyagot 4-szer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és vákuumbepárlással betöményítjük. A kapott koncentrátumot szilikagél vékonyréteg-lapokon kromatografáljuk, 1:1 térfogatarányű kloroformmetanol elegyet használva. A terméket a szilikagélről etilacetát és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével távolítjuk el. Szűréssel és az oldószer vákuumbepárlásával olajos anyag formájában (dl)-9-oxo-l la, 15a-dihidroxi-16- fenoxi-17,18,19,20- tetranor-proszta-4,5,13- transz-triénsavat kapunk ([5] képletű vegyület).

C—13 NMR spektrum ő (ppm):

Cl 176,69 CIO 46,03

C2 32,67 Cll 71,49

46,03

71,49

5