184185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (DL)-16-fenoxi-9-oxo-prosztatriénsav-származékok előállítására
1 184 185 2 A kapott (2) általános képletű vegyületeket ezután oxidálószerekkel, például krómtrioxiddal vagy piridindikromáttal, előnyösen krómtrioxiddal, reagáltatjuk piridin, hexametil-foszfortriamid, 3,5-dimetil-pirazol vagy más hasonló vegyületek, előnyösen piridin vagy piridinium-klórkromát, nátriumacetát és egy szerves oldószer, például diklórmetán, diklóretán, előnyösen dikiórmetán vagy ezek elegyei jelenlétében, —10 °C és 30 °C, előnyösen 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 30 perctől 2 óráig terjedő időtartamon keresztül, előnyösen 15-45 percen át. így a (3) általános képletű 9-oxo-l la,15abisz-t-buíil-dimetilszililoxi-vegyületeket kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen vízmentes körülmények között, inert atmoszférában, például nitrogéngázban hajtjuk végre. A (4) általános képletű vegyületeket a (3) általános képletű vegyületek hidrolízisével, előnyösen egy szerves vagy ásványi savval végrehajtott savas hidrolízisével állítjuk elő. A hidrolízishez használhatunk például ecetsavat, monoklór-ecetsavat, propionsavat vagy ezek elegyeit, előnyösen ecetsavat. A lűdrolízist 0-35 °C-on, előnyösen 15—25 °C-on 10—24, előnyösen 15—20 órán át végezzük. A (4) általános képletű vegyületek további hidrolízisét (5) képletű vegyületté biológiai úton, előnyösen enzimatikusan hajtjuk végre egy pankreáz-lipáz készítmény használatával az észter, előnyösen metilészter lehasításához. A reakció végén 9-oxo-l 1 a, 15a-dihidroxi szabad savhoz jutunk. Az (5) képletű vegyület az irodalomból ismert módszerek szerint átalakítható a megfelelő alkilészterekké. Egy ilyen ismert eljárás szerint a szabad savat egy diazoalkán feleslegével, így például diazometán, diazoetán vagy diazopropán feleslegével kezeljük szokásos módon, éteres vagy metilénkloridos oldatban. Az (5) képlettel leírható szabad 9-oxo-prosztatriénsav-származék sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad savat egy gyógyászatiig elfogadható bázis 1 mólekvivalensnyi mennyiségével kezeljük, a szabad sav mólekvivalensnyi mennyiségére számítva. Bázisként szervetlen és szerves bázisokat egyaránt felhasználhatunk. Szervetlen bázisok segítségével állíthatók elő például a következő sók: nátrium-, kálium-, lítium-, ammonium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(lll)- és mangán(IH)-sók. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium-, és magnézium-sók. A gyógyászatilag elfogadható szerves nem toxikus bázisok segítségével előállítható sók közé tartoznak a primer, szekunder és tercier amínok, a helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat, a ciklusos aminok és a bázikus ioncserélő gyanták, úgy mint az izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-dimetilamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, etilén-diamin, glükózamin, metil-glükamin, teobromin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin és a poliamingyanták. Különösen előnyös szerves nem toxikus bázis az izopropilamin, dietilamin, etanolamin, piperidin, trometamin, kolin és koffein. A reakciót vízben vagy víz és egy inert, vízzel elegyedő szerves oldószer elegyében hajtjuk végre 0 C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Tipikus inert, vízzel elegyedő szerves oldószer a metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioxán és a tetrahidrofurán. A szabad sav és a megfelelő bázisok mólarányát úgy választjuk meg, hogy az megfeleljen a szóban forgó, előállítani kívánt sók összetételének. így például, ha kalciumsókat vagy magnéziumsókat kívánunk előállítani, a kiindulási vegyületként alkalmazott szabad savat legalább 0,5 mólekvivalens gyógyászatilag elfogadható bázissal kell kezelni ahhoz, hogy semleges sót kapjunk. Ha alumíniumsókat akarunk előállítani, a gyógyászatilag elfogadható bázist legalább 1/3 mólekvivalensnyi mennyiségben kell felhasználni ha semleges só létrehozása a cél. Egy előnyös eljárás szerint a találmány szerinti prosztatriénsavszánnazék kalciumsóit és magnéziumsóit úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő nátrium- vagy káliumsókat legalább 0,5 mólekvivalens kalciumkloriddal vagy magnéziumkloriddal kezeljük, tiszta vizes oldatban vagy víz és egy vízzel elegyedő szerves oldószer elegyét használva oldószerként, 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti prosztatriénsav-származék alumíniumsóit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő szabad savat legalább 1/3 mólekvivalensnyi mennyiségű alumíniumalkoxiddal, így például alumínium-trietoxiddal vagy alumínium-tripropoxiddal kezeljük oldószerként egy szénhidrogént, így például benzolt, xilolt vagy ciklohexánt használva. A reagáltatást 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Hasonló eljárással állíthatók elő azok a szervetlen bázisokkal létrehozott sók, amelyek nem oldódnak eléggé ahhoz, hogy a reakció könnyen lejátszódjék. A sók elkülönítése szokásos módszerekkel történik. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a prosztaglandinokra jellemző biológiai aktivitást mutatnak, így minden olyan esetben felhasználhatók emlősök kezelésére, amikor prosztaglandinok felhasználása javallott. A találmány szerint előállítható vegyületek felhasználhatók asztmás rohamok kezelésére, miután hörgőtágító hatást fejtenek ki és antialiergiás tulajdonságokat is mutatnak. Ezenfelül felhasználhatók emlősöknél jelentkező egyéb hörgőgörcsök feloldására is, vagy bármely olyan esetben, amikor hörgő tágító kát javasolnak. A vegyületek értágító hatással is rendelkeznek, ennélfogva felhasználhatók emlősökben a vérnyomás kézben tartására vagy tüneti gyógyítására, emellett a központi idegrendszerre gyakorolt depressziós hatásuk következtében nyugtaidként is hasznosíthatók. Különösen említésre méltó, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható (A) általános képletű 9-oxo-16-fencxi-4,5,13-prosztatrién-vegyületek sokkal hatékonyabban gátolják a gyomorszekréciót és a fekélyképződést, mint a megfelelő 9-oxo-16-fenoxi-5,13-prosztadién-vegyületek. így az (A) általános képletű vegyületek rendkívül jól használhatók gyomorfekély és nyombélfekély kezeléséhez és megelőzésére. A vegyületek igen sokféle adagolási formában használhatók egyedül és más gyógyászatilag elfogadható, velük összeférhető gyógyszerekkel kombinálva, orális vagy parsnterális adagolásra alkalmas formában kiszerelt gyógyszerkészítmények alakjában. A hörgőtágítók esetében inhalálásra szánt készítmények is előállításra kerülnek. A gyógyszerkészítmények általában egy szabad sav, só vagy észter formájú hatóanyagból és egy szokásos gyógyszerészeti vivőanyagból állanak. A gyógyszerészeti vivőanyag lehet szilárd, folyékony vagy aeroszol, amelyben a hatóanyag oldott, diszpergált vagy szuszpendált állapotban van. Adott esetben a készítmények kis mennyiségben tartósítószereket és/vagy a pH beállítására szolgáló puf5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
