184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 sav és víz elegyei. különösen olyan elegyek, amelyekben a víz és a hangyasav 1:1 - 4:1 arányban van jelen. A szabad amino-és karboxilcsoportokat tartalmazó I általános képletű vegyületek izolálása ismert kísérleti eljárásokkal történhet, például, ha egy trifenilmetilcsoportot trifenilkarbinol formájában távolítunk el, a trifenílkarbonil leszívatásávai és az oldat ezt követő betöményítésével. A találmány szerinti eljárással kapható észterek, amelyek észtercsoportja a karboxilcsoport védelmére szolgál, kívánt esetben szintén az irodalomból ismert eljárásokkal alakíthatók át a megfelelő szabad savakká. Mint már említettük azonban, arra is mód van, hogy észtercsoportokat tartalmazó vegyületeket, ahol az észtercsoportok, például a benzhídrilcsoport a karboxilcsoport védelmére is szolgálnak, közvetlenül is felhasználhatók terápiás célokra. Azok a I általános képletű vegyületek, amelyek egy szabad -oximesoportot tartalmaznak (R2 = hidrogénatom), a találmány szerint például úgy állíthatók elő. hogy az acetoxi jelentésű Y-t és X = S az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben kicseréljük és végül a kapott vegyületet szulfoxiddá oxidáljuk, vagy úgy, hogy az R, csoportot, amely védőcsoport jellegű, lehasítjuk az I általános képletű vegyületekröl. önmagában ismert módon, például hidrolízissel vagy hidrogénezéssel. Ilyen csoporton lehetnek például: terc-butiloxik3rboni!-, dibenzil-. karbobenziloxi-. formil-. triklóretoxi-karbonil-, 2-tetrahidropiranil-. különösen trifenilmetilcsoport. N A savas hidrolízishez például hangyasavat, trifluorecetsavat vagy ecetsavat használhatunk. Ezek a savak vízmentes formában vagy vizes oldatban is alkalmazhatók. A savas hidrolizálószerek, így vízmentes trifluorecetsav, vizes hangyasav vagy ecetsav akkor előnyösek, ha olyan csoportokat kell lehasítani, mint például a terc-butoxikarbonil- vagy a trifenilmetilcsoport. Az olyan csoportok, mint például a dibenzil- vagy karbobenziloxicsoport előnyösen katalitikus hidrogénezéssel távolíthatók el. R, lehasításánál egyidejűleg egy védőcsoport jelentésű R( csoport is eltávolítható savas hidrolízissel, hid - rogénezéssel vagy például tiokarbamiddal. Ugyanez érvényes az R3 csoportra is. amennyiben a hidrolízissel vagy hidrogénezéssel eltávolítható. Ha az Rt. R, illetve R3 védőcsoportok csak különféle módon távolíthatók el. a különféle módszereket, például a hidrolízist és hidrogénezést egymás után kell végrehajtani. A kapott I általános képletű vegyületek átalakíthatok gyógyászatilag elfogadható sóikká, különösen alkálifémsóikká. így nátriumsóikká vagy szerves bázisokkal alkotott sóikká, előnyösen tercier aminokká. így például a megfelelő prokainsóvá. A sóvá alakítás önmagában ismert módon, például úgy történhet, hogy egy I általános képletű karbonsavat, egy kívánt bázissal, például nátriumhidrogénkarbonáttal vagy szerves karbonsavak nátriumsóival, például nátriumaeetáttal, nátriumpropionáttal. nátriumhexanoáttal, nátrium-2-etil-hexanoáttal vagy káliumacetáttal 23 reagáltatunk. Arra is lehetőség van. hogy a sókat közvetlenül izoláljuk a reakcióelegyből, például alkalmas szerves oldószerekkel végzett kicsapással vagy liofilizálással. A találmány szerinti a) és b) eljárásváltozatok a kívánt végterméktől függően kombinálhatok is egymással, és az egyes reakciólépések sorrendje gyakran felcserélhető. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek értékes kemoterápiás tulajdonságokkal rendelkeznek, közelebbről igen erős antimikrobiális hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben egyaránt, váratlan mértékben hatásosak penicillináz-képző Staphylocoecus-okkal szemben és részben fungisztatikus hatást is felmutatnak. Különösen meglepőnek kell tekinteni az S-konfigurációjú szulfoxídok hatását. Az 1 általános képletű vegyületek figyelemre méltó antimikrobiális hatással tüntetik ki magukat egy sor olyan baktériummal szemben, amelyek ellen az ismert cefalosporinok alig hatásosak. Az 1 általános képletű vegyületek továbbá kedvező toxieitási és farmakokinetikus tulajdonságokkal rendelkeznek. és így kiváló hatóanyagok fertőzéses megbetegedések kezelésében. A fentiekkel összhangban a találmány szerinti eljárás továbbfejlesztése mikrobiális fertőzések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására olymódon, hogy valamely I általános képletű vegyületet egy vagy több nem toxikus, inert gyógyszerészeti vívőanyaggal és adott esetben egyéb adalékanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk, szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek egyéb hatóanyagokkal. így például egy sor penicillinnel, aminoglikoziddal. cefalosporinnal, vagy olyan vegyületekkel, amelyek a szisztémás bakteriális fertőzéseket képesek befolyásolni, így például láz- és fájdalomcsillapítókkal kombinálva is felhasználhatók. Az I általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan, intramuszkulárisan vagy interavénásan. A gyógyszerkészítmények kiszerelése történhet tabletták. drazsék, kapszulák vagy parenterális adagolásra alkalmas oldatok vagy szuszpenziók formájában. Hordozó- vagy hígítóanyagokként példaképpen a következő anyagokat említjük meg: tragant, tejcukor, talkum, agaragar, poliglikolok, etanol és víz. Parenterális alkalmazásra előnyösen vizes szuszpenziók vagy oldatok jönnek számításba. Arra is lehetőség van. hogy a hatóanyagot mint olyant vivő- vagy hígítóanyagok nélkül, alkalmas formában. például kapszulákban adagoljuk. Az I általános képletű vegyületek alkalmas napi dózisai 0.4-20 g. előnyösen 0,5—4 g között mozognak felnőtt betegek esetében, akiknek testsúlya körülbelül 60 kg. Az adagolás történhet egyszeri vagy általában többszöri dózisokban, ahol az egyes dózisok a hatóanyagot körülbelül 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg mennyiségben tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületek közül különös jelentőséggel bírnak azok a vegyületek. ahol R[ jelentése hidrogénatom. R2 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
