184145. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém- 4-karonsav-származékok előállítására
184 145 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-. etil-, propil-, butilcsoportot. 3-4 szénatomos alkenilcsoportot, például allilcsoportot. karboxilvagy az alkoxirészben 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoporttal helyettesített 1^1 szénatomos alkilcsoportot. különösen karboxiimetil-, metoxikarbonilmetil- vagy etoxikarbonilmetilcsoportot jelent. R3 hidrogénatomot. kationt, előnyösen valamely alkálifém kationt, különösen nátrium iont vagy egy észtercsoportot, előnyösen aciloximetil-. karboxialkil- vagy ftalidcsoportot képvisel, R4 jelentése hidrogénatom, X jelentése SO csoport és X acetoximetkl- vagy egy -SRs csoportot jelent, ahol R$ a korábban megadott előnyös jelentéseket veheti fel. A következő kiviteli példákkal a szín-vegyületek előállítását szemléltetjük a találmány szerinti eljárás segítségével, anélkül azonban, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni. 1. Példa 7-/2-(2-Tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav S-oxid 7 g (0,01 mól) 7-/2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-metoxamino-acetamino)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban. Az oldathoz 10°C-on, állandó keverés közben hozzácsepegtetjük 2.1 g (0.012 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, a reakcióelegyet további egy órán át keverjük, majd 750 ml éterbe öntjük. 5,1 g cím szerinti vegyület válik ki, amelyet éterrel mosunk és vákuumban, foszforpentoxid felett szárítunk. A kapott termék 160°C felett bomlik. Pf-érték: 0,51 (DC-kovasav gél Merck, etilacetát. (izopropanol) víz 4.3.2 arányú elegye) NMR spektrum (ppm, 60 MHz, (CD3 )2SO): 2,05 (3H, s, CH3-CO). 3.88 (3H, s, -OCH3 ), 6,85 (1H, s, aromás H), 7,4 (15H, tritil-H). A kapott vegyület alkálifém- és alkáliföldfém-sóit valamint szerves bázisokkal alkotott sóit úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő bázis és a cím szerinti vegyület ekvivalens mennyiségeit reagáltatjuk egymással vizes oldatban és a szűrt oldatot fagyasztásos szárításnak vetjük alá. Kristályos nátriumsót a következőképpen állítunk elő: 1,2 g fagyasztással szárított nátriumsót feloldunk 50 ml metanolban, szénnel szűrjük és annyi étert adunk hozzá, hogy a zavarosodás meginduljon. Dörzsölés hatására 0,8 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximinoacetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid-nátriumsó dihidrát válik ki. M = 529,4. Analízis eredmények a C16H16N5NaOgS2 . 2 H20 összegképlet alapján: Számított: C = 36.3 %; H = 3,8 %; N = 13,2 %: S = 12,1 %; Talált: C = 36.2 ff ; H = 3,8 % ; N = 13,4 7c\ S = 12,0 7c. 25 2. Példa 7-/2-(2-Ammo-tiazol-4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid a) 5 g (0,007 mól) 7-/2-(2-tiril-aminotiazol4-il)-2- -inetoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot (1. példa) 50°C-on. keverés közben feloldunk 30 ml 50 T-os vizes hangyasav-oldatban. a kapott elegyet 20 percen át keverjük, lehűtjük szobahőmérsékletre, a trifenilkarbonilt leszivatjuk és körülbelül 100 ml vízzel kimossuk. A szűrletből hűtés hatására 1.3 g cím szerinti vegyület kristályosodik ki. b) 12.8 g (0.028 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2--metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-kar bonsavat feloldunk 85 ml hangyasavban és az oldathoz 28 ml metanolt adunk. Keverés közben szobahőmérsékleten 5,0 g (0,029 mól) 3-klór-peroxibenzoesav 28 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, majd az egészet 50 percen át keverjük, a reakcióelegyet 1 liter éterbe öntjük és a kivált csapadékot kiszűrjük. A kapott terméket további tisztítás céljából feloldjuk 45 ml hangyasavban, 1 liter metanol és 330 ml víz elegyét adjuk hozzá, jéggel végzett félórás keverés után a kapott kristályos terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és szárítjuk. 10.5 g cím szerinti terméket kapunk. c) 5.2 g (0.0 mól) 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-formiát monohidrátot feloldunk 50 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz elegyében. Az oldathoz 10°C-os keverés közben hozzácsepegtetjük 2,5 g 82 %-os 3-klór-peroxibenzoesav (0,012 mól-nak megfelelő mennyiség) 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakciótermék kristályosodása már a csepegtetés alatt megindul. Egy órai keverés után leszívatjuk a csapadékot, majd tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,2 g 7-/2-(2-aminotiazol4- -il)-2-metoximino-acetamino/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxidot kapunk. 170°C felett a vegyület lassan elszíneződik és 300°C körül már teljesen elbomlik. Adott esetben hangyasav. metanol és víz elegyéből átkristályosítható. M =489,5. Analízis eredmények a C, ,H,„N_O.S, . H,0 őszszegképlet alapján: Számított; C = 39,2 %; H = 3,9 %; N = 14,3 S = 13.1 7c: Talált: C = 39,4 7c: H = 3,9 %; N = 14.2 7c: S = 13,3 7c. NMR spektrum (ppm. 60 MHz, (CD3 )2 SO): 2.05 (3H. S,CH3C0). 3,77 (2H.q, 2-CH2), 3,88 (3H. S.O-CH3), 4.90(2H.q.3-C-CH2 -O), 4.97 'UH. d, 6-H), 5,92 (1 H. q, 7-H), 6.85 (1 H. S. aromás H), 7,17 (2H. S. -NH2), 8.85 (1 H, d. CONH-). 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 14
