184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 reakcióelegyet 20 ml vízzel hígítjuk és a pH-értéket beállítjuk 2,0-re. A kiváló 7-amino-cef-3-em4-kar bonsavat leszűrjük, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban eltávob'tjuk, a viszszamaradó anyagot felvesszük acetonban, hozzáadunk 150 ml dietil-amint, a reakcióelegyet szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot elkeverjük 20 ml éterrel. A kapott szilárd anyagot 50 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük 20 ml 80 %-os hangyasav-oldattal, majd a reakcióelegyet kétszer 20 ml toluollal extraháljuk és a terméket tartalmazó fázist bepároljuk. A visszamaradó anyagot 20 ml etanollal keverjük 3 órán át szobahőmérsékleten, leszűijük, ismét felvesszük etanolban és ismét szűrjük. A visszamaradó anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 950 mg 7-/öc-szin-hidroxiimino- Oó -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidol-cef-3-em-4- -karbonsavat kapunk. NMR(DMSO-d6): cT = 9,4 ppm (d, 1H, NHCO), cf = 7,2 ppm (széles s, 2H, NH2 ), cf= 5,7 ppm (q, 1H, 7—H), cf= 5,1 ppm(d, 1H, 6-H), Cf= 4,81 ppm(AB,2H, CH20), cf = 3,5 ppm (A B, 2H, s-CH2 ) és cf = 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3). 9. példa 1-ZOL -szin-EtoxikarboniI-metoxiimino4-(2-amino-5- -klór-tiazoI4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav 1. lépés 17,18 gúí. -szin-hidroxiimino-06-(2-tritilamino-tiazoI-4-il)-ecetsav 400 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenzióját hozzáadjuk a száraz tetrahidrofuránban lévő 9,52 g kálium-terc-butiláthoz. A reakcióelegyhez hozzáadunk 20 ml 4 m vizes tetrahidrofurán-oldatot és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott lila szuszpenzióhoz 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 6,68 g etil-bróm-acetátot 50 ml tetrahidrofuránban. Ezt követően 0,95 g kálium-terc-butilátot adunk a reakcióelegyhez. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 80 ml vízben és a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk egyszer 7,4 pH-érték mellett, majd háromszor 1,5 pH-érték mellett. A kapott reakcióelegyet szárítjuk és bepároljuk, a savas etil-acetátos extraktumból 17,9 g 06 -szin-etoxikarbonil-metoxiimino- 06 -(2-tritilamino-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk, Rp =0,52 (jégecet/aceton = 1 : 10). NMR(DMSo-d6): cf= 7,23 ppm (s. 15H, tritil-H), cf = 6,7 ppm (402 Hzj (s, 1H, tiazol-H, szin), cf = 4,52 ppm j272 HzJ (s,2H,CH2C02), f= 4,12 ppm (q, 2H, C02CH2CH3) és d= 1,18 ppm (t, 3H,C02CH2CH3) 19 2. lépés 2,06 g 1. lépés szerint kapott terméket feloldunk 50 ml kloroformban és 0° C hőmérsékleten hozzáadunk 4,5 ml jégecetben készített 1 m Cl2-oldatot. A reakcióelegyet fél órán át 0°C hőmérsékleten keverjük, a kloroformot kisztrippeljük és a visszamaradó anyagot keverés közben lassan hozzáadjuk 100 ml jeges vízhez. A reakcióelegyet fél órán át keveijük, így szűrés után 1,4 g (Y-szin-etoxikarbonil-metoxiimino- Oz. -(2-tritilamino-5- -klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk. Op. 90-100 °C (bomlás). Rp : 0,66 (butil-acetát/kloroform/85%-os hangyasav = = 6:4:2) NMR(DMSO-d6): cf = 8,93 ppm (széles s, NH), cf = 7,25 ppm (s, 15H, tritil-H), d= 4,63 ppm /278 Hz/ (s,2H, CH2C02), O = 4,13 ppm (q,2H,C02CH2CH3)és J= 1,15 ppm (t, 3H,C02CH2CH3). 3. lépés 2,75 g 2. lépés szerinti savat és 0,675 g 1-hidroxi-benzotriazolt feloldunk 50 ml száraz tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 1,08 g diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,83 g diciklohexil-karbamidot szűrünk ki. Az anyalughoz hozzáadjuk 1,36 g 7-amino-cef-3-em4-kar bonsav és 1,52 g trietil-amin 30 ml aceton/5 ml víz e! gyében készített oldatát. A reakcióelegyet 1 éjszakán .. keverjük, bepároljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük 50 ml etil-acetátban és a kapott oldatot vízzel extraháljuk 1,8 pH-érték mellett. Az etil-acetátos fázist bepároljuk, így 4.4 g barna anyag marad vissza. A visszamaradó anyagot 1 órán át 50 °C hőmérsékleten 12 ml 75 %-os hangyasav-oldattal keveijük, majd a reakcióelegyet kétszer toluollal extraháljuk, a terméket tartalmazó fázist 1 g aktív szénnel kezeljük. A világos színű hangyasavas oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 26 g ammónium-szulfát 56 ml vízben készített oldatához. így 0,8 g 7-£p<. -szin/etoxikarbonil-metoxiimino- ex. -(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamido-cef-3- -em4-karbonsavat kapunk, op. 175—180 °C (bomlás). ÍR (KBr): 1765 cm'1 (jí-laktám) és 1725 cm'1 (OCOCH3 és-C02C2H5) NMR(DMSO-d6): cf = 9,5 ppm (d, 1 H, CONH), <f = 7,22 ppm (széles s, NH2 ), cf= 5,7 ppm (2, 7-H), cf = 5,1 ppm (d, 6-H), cf - 4,82 ppm(A B,2H, CH20), cf = 4,65 ppm ß 79HzszínJ (s, 2H, CH2 C02 ), cf= 4,13 ppm (q, 2H,OCH2CH3). cf- 3,5 ppm (d, 2, 2-H), c/= 2,0 ppm (s, 3H,COCH3)és O - 1.2 ppm(t,3H,OCH2CH3). 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
