184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 mino-OÍ -(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-ecetsav x 1 metanolt kapunk. NMR (DMSO-d6): Ő- 3,15 pptn (s,3H,CH3OH) 6= 1,2 ppm (t, 3H,OCH2CH3) S= 4,15 ppm /250 Hz/ (q. 2H, OCH2CH3) 3. lépés: A 2. lépésben leírt karbonsav 8,4 g -j db ól kiindulva a 4. példa 3. lépésében leírt módon 7,4 g oc -szin-etoximino- o(-(2-klóracetil-amino-5-klór-tiazol4-il)-ecetsavat kapunk világossárga olaj formájában. Rp 0,56 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3). NMR (DMSO-d6): cf= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3) cf= 4,15 ppm/248 Hz/ (q,2H,OCH2CH3) d= 4,35 ppm(s,2H,COCH2Cl) 4. lépés: 3,25 g, a 3. lépésben előállított karbonsavból a 4. példa 4. lépéséhez hasonló módon 1,9 g 7-[o. -szin-etoximino- oó -(2-klóracetil-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. R^- = 0,51 (ecetsav-etilészter : izo-propanol : víz = = 6:4:3) NMR(DMSO-d6): Ó= 1,2 ppm (t,3H, OCH2CH3) cf = 4,1 ppm /250 Hz/ (q, 2H, OCH2CH3 ) cf= 2,05 ppm (s, 3H,OCOCH3) cf = 4,4 ppm (s, 2H, COCH2Cl) 6= 9,85 ppm (d, 1H.NHCO). 5. lépés: A 4. példában előállított termékből 2,8 g-ból kiindulva a 4. példa 5. lépésében leírt módon 860 mg 7-/öz-szin-etoximino- 06 -(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidój-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 140-150 °C (bomlik). IR(KBr): 1775 cm'1 ((b-laktám) 1725 cm'1 (0-acetát) NMR(DMSO-d6): CÍ= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3) cf= 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3) cí= 4,1 ppm 1251 Hz? (q,2H,OCH2CH3) cT= 9,7 ppm (d, 1H,NHC0) 6. példa 7-[oO -szin-metoximino- OC -(2-amino-5-klór-tiazol4- -il)-acetamidq/-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid A 4. példa 5. lépésében leírt termék 980 mg-ját 8 ml 98 %-os hangyasavban és 2 ml metanolban oldjuk. Az oldatot jéggel hűtjük és 410 mg 85 %-os mklór-perbenzoésav 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük jeges hűtés közben. 1 órás keverés után szobahőmérsékleten az oldatot 100 ml éterbe csepegtetjük, 1 óráig kevertetjük és leszűrjük. A mara17 10 dékot ismét felvesszük 10 ml éterben és negyed óráig kevertetjük. Szűrés után 850 mg dm szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 °C felett. IR (KBr): 1775 cm'1 ((b-laktám) 1710 cm'1 (OCOCH3) 1030 cm'1 (S — 0) NMR (DMSO-dfi): cf= 2,0 ppm (s,3H,OCOCH3) cf = 3,85 ppm j234 HzJ (s, 3H, NOCH3) cf= 8,7 ppm (d, 1H, NHCO). 18 7. példa 7-foc -szin-etoximino- cxá-(2-amino-5-klór-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav-l -S-oxid Az 5. példa 5. lépésében előállított termék 1,06 gját a 6. példában megadott módon reagáltatva 910 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 300 °C felett. IR (KBr): 1770 cm'1 ((a-laktám) 1710 cm'1 (OCOCH3) 1025 cm'1 (S—0) NMR(DMSo-d6): cT= 1,25 ppm (t,3H,OCH2CH3) cf = 2,05 ppm (s,3H,OCOCH3) cT= 4,1 ppm [250 Hz] (q, 2H, OCH2CH3) d= 8,65 ppm (d, 1H.CONH). 8. példa 7-Col -szin-Hidroxiimino- cc -(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidól-cef-3-em-4 -karbonsav 1. lépés 10 g CX-szin-hidroxiimino- 00(2-amino-5-klór-tiazol-4-il)-acetamidoI-cef-3-em4-karbonsavat 200 ml kloroformban szuszpendálunk és a szuszpenziót lehűtjük 0 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez hozzáadunk 15 ml jégecetben készített 1 m Cl -oldatot és a reakcióelegyet 2 órán át leverjük. A kapott reakcióelegyet többször vízzel extraháljuk, míg a vizes fázis semleges lesz. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így 10,8 g CX, -szin-tritiloxiimino- 06 -(2-tritilamino-5-klórtiazol4-il)-ecetsavat kapunk. NMR (DMSO-d ) O = 8,3 ppm (széles s, NH) és J- 7,0-7,3 ppm (s, tritil-H). 2. lépés 3,5 g 1. lépés szerint kapott savat 40 ml toluolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 315 mg dimetil-formamidot. Ekkor tiszta oldat keletkezik. A kapott reakcióelegyhez -10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,25 ml toluolban készített 2 m foszgén-oldatot és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. A keletkezett szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,36 g7-amino-cef-3-em4-karbonsavat, amelyet előzőleg 30 ml CH2Cl2/2,0 g trietil-amin elegyében oldottuk fel. A kapott reakcióelegyet 1 órán át -10 °C hőmérsékleten és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60
