184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 felett szárítva megszabadítjuk az oldószertől és így 45 g b(,-metoximino-propionil-ecetsav-etilésztert kapunk olaj formájában. Rf: 0,63 (CHCl /aceton = 20:1 ) NMR (DMSO-d ): cf= 0,9 - 1,5 ppm (2 x tr., 6H, OCH2CH3 és coch2ch3) cT = 2,85 ppm (q, 2R COCH2CH3) cf - 4,05 ppm (2 x s, 1:4; 3H, OCR ) d = 4,10 ppm 3 Cf = 4,30 ppm (q, 2H, OCH2 CH3í A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel továbbiakban. 3. lépés: 45 g, a 2. lépésben kapott olajat 300 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot lehűtjük 20 °C-ra és 39 g (0,24 mól) bróm 50 ml diklórmetánnal készített oldatával elegyítjük cseppenként. Ezután másfél óráig keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, kétszer 300 ml vízzel kirázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 60 g C<-metoxímino- ^ -bróm-propionil-ecetsav-etilésztert kapunk világosbarna olaj formájában. Rf = 0,38 (CHCI3) A terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő' lépésben. 4. lépés: 13,3 g, a 3. lépésben kapott olajat 13 ml etanolban feloldunk és az oldatot 3,8 g (0,05 mól) tiokarbamid 13 ml etanollal és 27 ml vízzel készített oldatához adjuk 16—18 °C-on. További 13 ml etanolt adunk hozzá, majd 1 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten. A pH-t állandóan kontrolláljuk és telített kálium-hidrogénkarbonát-oldattal a pH-t 5-re állítjuk be. Szűrés után 4,6 g (56 %) c< -szin-metoximino- ö<-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk. Op: 135-136 °C NMR(DMSO-d6): cf= 1,2 ppm (t, 3H, OCH2-CH3) cf = 4,25 ppm (q, 2H, OCR, -CH3 ) 6 = 142 Hz (s, 3H, CH3 , szin) é = 232 Hz (s, 3H, OCR,, szin) 5. lépés: 12,2 g" (0,05 mól), a 4. lépésben kapott észtert 23,7 ml dimetilformamidban oldunk, majd 47,5 ml diklórmetánnal elegyítjük és -10 °C-ra lehűtjük. 7,35 ml trietilamint adunk hozzá, majd lehűtjük -35 °C-ra és keverés közben részletekben összesen 16,5 g tritil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 2,5 óráig hűtés nélkül kevertetjük, 100 ml diklórmetánnal elegyítjük és egymásután kétszer 50 ml 1 n sósavval és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószertől vákuumban megszabadít11 juk. Az így kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 6. lépés: Az 5. lépésben kapott olajat 240 ml etanolban oldjuk és 10 ml 10 n nátrium-hidroxiddal elegyítjük. 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük. Ily módon 10,3 g oé -szin-metoximino- dó -(2-tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsavas nátriumsót kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 7. lépés: 9,6 g (20 mól), a 6. lépésben kapott nátrium sót 80 ml diklórmetánban és 10 ml éterben jeges hűtés közben 23 ml 2 n sósavval elegyítjük. A diklórmetánt elválasztjuk és a vizes fázist mégegyszer extraháljuk 10 ml diklórmetánnal. Az egyesített diklórmetános fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így egy habot kapunk, amely tó-szin-metoximino- tó -(2-tritilamino-5-metiI-tiazol4-il)-ecetsav, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. 8. lépés: A 7. lépésben kapott terméket 30 ml diklórmetánban oldjuk, nitrogénáramban jeges fürdőben hűtjük és 2,35 g dicihlohexil-karbodiimiddel elegyítjük. Fél óra hosszat 0 °C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, a képződött diciklohexil-karbamidot leszűrjük, -20 °C-ra hűtjük és 2,72 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 3,3 ml trietilamin 40 ml diklórmetánnal készített oldatával elegyítjük. 2,5 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1 n sósavval a pH-t 2,75-re állítjuk. A diklórmetános fázist kétszer 70 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml dioxánból és 50 ml éterből álló elegyben felvesszük, 2,1 ml (20 mmól) dietilaminnal elegyítjük és addig adunk hozzá étert, amíg zavarosodni nem kezd. 48 óra múlva -5 °C-on szűrés után 2,6 g tó - -szin-metoximino- ce -(2-tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsavdietilammónium-sóját kapjuk. Az anyalug bepárlásával 7 g tó -szin-metoximino-(2- -tritilamino-5-metil-tiazol4-il)-ecetsav és 7-£tó -szin-metoximino- oe -(2-tritilamino-5-metil-tiazoI4-il)-acetamidq/cef-3-em4-karbonsav elegyének dietilammónium sóit kapjuk. 9. lépés: A 8. lépésben kapott dietilammónium só-elegy 7 g-ját 30 ml 98 7c-os hangyasav és 20 ml víz elegyében oldjuk és 2,5 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük. A keletkező trifenil-karbinolt leszűrjük, 250 ml vízzel hígítjuk, ismételten szűrjük és rotációs bepárlón mintegy 30 ml-re bepároljuk. Telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal a pH-t 8-ra állítjuk, jégecettel extraháljuk, 50 ml ecetsav-etilészterrel fedjük és 2 n sósavval a pH-t 2-re állítjuk. A vizes oldatot ötször extraháljuk ecetsav-etilészterrel. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
