184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 szárítjuk és rotációs bepárlón bepároljuk. A keletkező olajat 20 ml éterrel elegyítjük és 1 óráig kevertetjük, miközben a termék megszilárdul. A csapadékot leszívatjuk. 1.5 g 7-foi, -szin-metoximino- oí-(2-amino-5-metiI-tiazol-4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Rf érték = 0,53 (ecetsav-etilészter: izo-propanol: viz = 6 :4 :3). Op.: 125-135°C (bomlik) NMR(DMSO-d6): cT= 2,0 ppm(s, 3H, OCOCH3) cf= 2,3 ppm (s, 3H, tiazol-CH3) 6 - 3,8 ppm /231 Hz) (s, 3H, N-OCH3 , szín) é* 4,7ppm(AB,2H,3’-CH2) 6= 5,1 ppm(d, 1H, 6-H) cf = 5,6 ppm (0,1 H, 7-H) 2. példa 7-[ex. -szin-metoximino- cö-(2-amino-5-bróm-tiazol4- -il)-ace ta midqJ-cef-3-em-4-karbonsav 1. lépés: 9,15 g öz -szin-metoximino-öz-(2-amino-tiazol-4-il)-ecetsav-etilésztert (40 mmól) 50 ml jégecetben oldunk és 15 °C-on 6,39 g bróm 20 ml jégecettel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeztével még 15 percig kevertetjük az elegyet és 150 g jeget adunk hozzá. A csapadékot leszűrjük és vízzel mossuk: ily módon 10,9 gőz -szin-metoximíno-cé-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-ecetsavetilésztert kapunk (op.: 149—151 °C). Etanolból átkristályosítva az olvadáspont 157—158 °C. NMR (DMSO-dg): cf = 1,27 ppm (t, 3H, OCR, C H3 ) é= 3,93 ppm (236 Hz) (s, 3H, NOCH3) cT= 4,3 ppm (q, 2H, OCH2CH3) Ó- 7,4 ppm (s széles, 2H, NH2 ) 2. lépés: 3 g, az 1. lépésben előállított észtert 8 ml metanolban oldunk és 50 °C-on 20 ml 80 %-os hidrazin-hidráttal elegyítünk. 4 óráig kevertetjük szobahőmérsékleten, lehűtjük 0 °C-ra és a csapadékot leszűrjük. Ily módon 2.5 g oz -szin-metoximino- oz -(2-amino-5-bróm-tiazol-4- -il)-acetilhidrazint kapunk, op.: 200 °C (bomlik). Mivel a kristályok gyorsan felbomlanak, ezért azonnal tovább feldolgozzuk. 3 3. lépés: 1,5 g, a 2. lépésben kapott hidrazidot 25 ml dimetilformamidban oldunk, 20 °C-ra lehűtjük, 3,3 ml 4,51 n sósav dioxános oldatával elegyítjük és ezután 0,6 ml terc.-butilnitrit 4 ml dioxánnal készített oldatát adjuk hozzá. A világossárga oldatot fél óráig -20 °C-on keverjük, 1.5 g trietilamin 10 ml dioxánnal készített oldatával elegyítjük. Ezután 1,36 g 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát és 1 g trietilamint csepegtetünk hozzá. A következő óra 13 leforgása alatt még 0,5 g trietilamin 6 ml dioxánnal készített oldatát adagoljuk hozzá három részletben. Az elegyet 100 ml vízbe öntjük, háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel, a pH-t 4-re állítjuk, a fel nem oldott anyagot leszűrjük és további 2 n sósavval a pH-t 1,5-re savanyítjuk. Ötször extraháljuk ecetsav-etilészterrel, az egyesített ecetsav-etilészteres extraktumokat nátrium-szulfát felett történő szárítjuk majd bepároljuk. Olaj keletkezik, amely éterrel eldörzsölve megszilárdul. 650 mg 7-foz - -szin-metoximino- <sL -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsavat kapunk. Op.: 135—145 °C (bomlik). IR(KBr): 1770 cm"1 ((b-laktám) 1720 cm'1 (acetát) NMR(DMSO-d6): 6-- 2,0 ppm (s, 3H, OCOCH3) c/= 3,9 ppm/232 Hz/ (s,3H,NOCH3) é = 9,5 ppm (d, 1H,-NH-CO-) 3. példa 3-[ex. -szin-n-butoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4- -il)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav 1. lépés: 11 g oc -szin-n-butoximino- ot, -(2-amino-tiazol4- -il)-ecetsav-etilészterből 6,4 g brómmal a 2. példa 1. lépésében leírt módon 11,7 g oc-szin-n-butoximino-oc-(2- -amino-5-bróm-tiazol4-il)-ecetsav-etilésztert kapunk, amely etanolból átkristályosítva 130—140 °C-on olvad. NMR (DMSO-d6): J = 0,7-1 $ ppm (m, 10H, -CH2 -CH2 -CH3 és r -OCH2CH3) O = 4,15 ppm /248 Hz/ (t, 2H, -OCH2-CH2-) 6 -- 4,3 ppm (q, 2H, -0-CH2 -CH3 ) 2. lépés: Kiindulási anyagként az 1. lépésben előállított 3,2 g észtert alkalmazzuk és a 2. példa 2. lépésében leírt módon 2,8 g oz -szin-n-butoximino-oc-(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetilhidrazidot kapunk. Op.: 190 °C körül (bomlik). A terméket bomlékonysága miatt azonnal tovább kell feldolgozni. 3. lépés: 1,68 g, a 2. lépésben kapott hidrazidot használjuk kündulási anyagként és így a 2. példa 3. lépésében leírt módon 520 mg 7-főt -szin-n-butoximino- oc-(2-amino-5- -bróm-tiazol4-il)-acetamidőj-cef-3-em4-karbonsavat állítunk elő. Op.: 140—150 °C (bomlik). IR(KBr): 1770 cm'1 ((b-laktám) 1725 cm'1 (OCOCH3) NMR (DMSO-dfi) cT= 0,7-l,9 ppm (m,7H, CH2-CH2-CH3) d"= 2,07 ppm (s, 3H, OCOCH3 ) 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
