184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 ellen használatos gyógyszerkészítmények előállítására is, amely készítmények egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak a találmány szerint előállított vegyületekből. A találmány szerint előállított készítmények más hatóanyagokkal, például a penicillin, cefalosporin vagy aminoglikozidok sorából választott hatóanyagokkal készített kombinációk formájában is előfordulhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán is adagolhatjuk. Az egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, ha az (I) általános képletű vegyületeket egy vagy több farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal, például töltőanyaggal, emulgeátorral, csúszást elősegítő anyaggal, ízesítőszerrel, színezékkel vagy pufferanyaggal elkeverjük és megfelelő galenikus kikészítési formába hozzuk, így például tablettát, drazsét, kapszulát vagy parenterális alkalmazásra megfelelő oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő. Hordozó vagy hígító szerként példaképpen megemlíthető a tragantméza, a tejcukor, a talkum, az agar-agar, poliglikolok, etanol és víz. Parenterális alkalmazáshoz előnyösen szuszpenziókat vagy vizes oldatokat alkalmazunk. Lehetséges a hatóanyagot, mint olyan hordozó vagy hígítószer nélkül is megfelelő formában, például kapszulában alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmas dózisai naponta 0,4—20 g, előnyösen 0,5—4 g felnőtteknek mintegy 60 kg testúlykg-ra számítva. Egyszeri vagy általában többszöri dózisban adagolható. Az egyszeri dózis a hatóanyagot 50—1000 mg, előnyösen 100—500 mg mennyiségben tartalmazhatja. A kiviteli példákban felsorolt vegyületeken kívül a találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állíthatjuk elő: 7-/öz -szin-metoximino-oz-(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav-l-S-oxid 7-joc -szin-metoximino- cy, -(2-amino-5-bróm-tiazol4- -il)-acetamidoj-cef-3-em-4-karbonsav-l -S-oxid 7-/c>z. -szin-etoximino-Cé -(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidqJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-(pc -szin-etoximino-Od -(2-amino-5-bróm-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-/pz -szin-n-propoximino-06 -(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)-acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-/ÖSZ. -szin-n-propoximino- 04-(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-acetamidoj-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-[pc -szin-n-propoximino- zL-(2-amino-5-klór-tiazol4- -il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-/öc -szin-izo-propoximino- Q4 -(2-amino-5-metil-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-/esz. -szin-izo-propoximino- -(2-amino-5-bróm-tiazol-4-il)-acetamido/-cef-3-em-4-karbonsav és 1 -S-oxidja 7-Coc -szin-izo-propoximino- 06 -(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1 -S-oxidja 7-§>z -szin-n-butoximino- 06-(2-amino-5-metil-tiazol4- -il)-acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsav és 1 -S-oxidja 7-foc -szin-n-butoximino- 06-(2-amino-5-klór-tiazol4- il)-acetamidoJ-cef-3-em-4-karbonsav és 1-S-oxidja 9 6 7-foo -szin-etoxi-karbonil-metoximino- -(2-amino-5- -metil-tiazol4-il)-acetamidq7-cef-3-em4-karbonsav és 1 -S-oxidja 7-£oc -szin-etoxikarbonil-metoximino-cy -(2-amino-5- -bróm-tiazoI4-il)-acetamidciJ-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-£ot -szin-etoxikarbonil-metoximino- oc -(2-amino-5- -klór-tiazol-4-il)-acetamidq/-cef-3-em4-karbonsav és 1-S- oxidja 7-£oc -szin-metoximino- <s<s-(2-amino-5-fluor-tiazol4- -il)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-[oc -szin-etoximino- esz -(2-amino-5-fluor-tiazol4-il)-acetamído]-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-[aC -szin-n-propoximino-o6 -(2-amino-5-fluor-tiazol-4-il)-acetamidqJ-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-£oc -szin-izo-propoximino-ez. -(2-amino-5-fluor-tiazol4-il)-acetamidq/-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7 -£ 06 -szin-n -butoximino - ts6-(2 -amino-5 -fluor-tiazol4 - -il)-acetamidoj-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja 7-£oő -szin-etoxikarbonil-metoximino- ez -(2-amino-5- -fluor-tiazol4-il)-acetamidoJ-cef-3-em4-karbonsav és 1-S-oxidja A találmány további részleteit a következő nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük. A példákban megadott Rf-értékeket vékonyrétegkromatográfiásan Kieselgel-Fertigplatten 60 F 254 lemezeken mértük (Merck, Darmstadt). 1. példa 7-£oc -szin-metoximino- oc-(2-amino-5-metil-tiazol4- -il)-acetamidq]-cef-3-em4-karbonsav 1. lépés: 43 g (0,3 mól) propionil-ecetsavetilésztert 45 ml jégecetben feloldunk és az oldatot 20—25 °C-on keverés és hűtés közben lassan 22,8 g (0,3 mól) nátrium-nitrit 45 ml vízzel készített oldatával elegyítjük. Az oldatot 1 óráig 10 °C-on kevertetjük, 90 ml vizet adunk hozzá, 1 óráig szobahőmérsékleten kevertetjük és 4 x 75 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éter-extraktumokat nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesre rázzuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. 55 g -oximino-propionil-ecetsavetilésztert kapunk sárga olaj formájában, amely alacsony hőmérsékleten kristályosodik. nTM az olajra: 1,4413, Rf:0,3 (CHCl3/aceton = 20:1). Az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben. 2. lépés: Az 1. lépésben kapott olajat 250 ml acetonban feloldjuk, 60 g kálium-karbonátot adunk hozzá és 30 percen belül 38,5 g (0,3 mól) dimetilszulfáttal elegyítjük. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük az elegyet, majd 200 g jégre öntjük, 500 ml vízzel elkeverjük, 150 ml éterrel és háromszor diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat még nátrium-szulfát 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
