184140. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em- 4-karbonsav-származékok előállítására
184 140 képletű karbonsavval vagy aktivált származékával történő acilezést megcseréljük. Azokat a (II) általános képletű cefem-vegyületeket, amelyekben n = 0 és A jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű karbonsavval, ahol R1, X és Y jelentése a fenti, vagy egy aktivált származékával reagáltathatjuk és ily módon olyan (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R1, X’, Y és A jelentése a fenti és n =0. Az ezt követő oxidációt szulfoxiddá olyan feltételek mellett végezhetjük, amilyeneket leírtunk a (II) általános képletű laktámok oxidációjánál, ahol a kiindulási anyagban n = 0 és a végtermékben n = 1. Természetesen a 7-amino cső port védelme felesleges, mert a (III) általános képletű karbonsavval végzett acilezésnél a 7-aminocsoportokat az oxidálószer már nem támadja meg. Az (I) és (IV) általános képletű vegyületek oxidációjával túlnyomó részt S-konfigurációjű szulfoxidokat kapunk, melyekhez még kismennyiscgben R-konfigurációjű szulfoxidok is lehetnek hozzákeverve, melyeket a fent leírt módon elválaszthatunk. Az acilezéshez alkalmazott (III) általános képletű karbonsavakat különböző eljárásokkal állíthatjuk elő. így például olyan (III) általános képletű vegyületeket kaphatunk, ahol Y jelentése halogénatom, ha (V) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és X jelentése a fenti és R2 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy aralkilcsoport, mint például benzil- vagy feniletilcsoport, valamely halogénező szerrel reagáltatunk és adott esetben az R1 és/vagy X csoportokat a következő reakció számára legkedvezőbb formává alakítjuk és/vagy az így kapott (V) általános képletű észtert önmagában ismert módon (III) általános képletű karbonsavvá alakítjuk. Halogénező szerként különösen alkalmasak az elemi halogének, például bróm- vagy klóratom, trihalogén-izocianursavak, például triklórizo-cianursav, N-halogénamidok, például klóramin-T, N-klóracetamid, N-brómacetamid, N-halogénimidek, például N-klórszukcinimid, N-brómszukcinimid, N-klórftálimid, N-brómftalimid vagy alkilhipokloritok, például terc.-butilhipoklorit. A reakciót általában oldószerben hajtjuk végre, amely a reakciót nem befolyásolja hátrányosan, sőt a kívánt irányba tolja el. így például alkilhipokloritok, N-halogénamidok és N-halogénimidek esetében poláris hidroxilcsoportot tartalmazó oldószert ajánlatos használni, amely serkenti a pozitív halogénionok képzését, így például hangyasavat, jégecetet, vizet, alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkalmazhatunk, így különösen elemi halogén alkalmazása esetén oldószereken kívül kloroformot, metilénkloridot, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetilformamidot vagy ezek egymással képzett elegyét vagy a fent megnevezett hidroxilcsoport-tartalmú oldószert használhatjuk. A reakció hőmérséklete nem kritikus, előnyösen -20 °C és szobahőmérséklet között dolgozunk. Az Y helyén halogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk továbbá tiokarbamid (VI) általános képletű oximokkal történő reagáltatásával. A (VI) általános képletben Z1 és Z2 jelentése azonos vagy különböző és jelentése bróm-, klór- vagy fluoratom, X’ valamint R2 jelentése a fenti, továbbá 7 adott esetben R1 -csoportot vezetünk be a molekulába, melynek jelentése a fenti, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport és/vagy a fenti, a peptidkémiából ismert amino-védőcsoport és/vagy az így kapott (V) általános képletű észtert (III) általános képletű karbonsavvá szappanosig uk el. A reakciót előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal, víztartalmú oldószerben, például etanolban vagy acetonban végezzük. A reakciót általában szobahőmérsékleten és legfeljebb 2—3 óra hosszat végezhetjük. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol Y jelentése metilcsoport, például ügy állíthatjuk elő, ha tiokarbamidot (VII) általános képletű vegylilétekkel, ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom, X’és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, adott esetben R1 -et, azaz a peptidkémiából ismert amino-védőcsoportot vezetünk be a molekulába és/vagy az észtert (III) általános képletű karbonsavakká szappanosiguk el. Célszerűen sztöchiometrikus mennyiségű tiokarbamidot alkalmazunk víztartalmú oldószerben, például acetonban vagy etanolban, szobahőmérsékleten és a reakció maximum 2—3 órát tart. Az (V) általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy irodalomból ismert eljárással állíthatók elő. Ha a (III) és (V) általános képletekben R1 jelentése könnyen eltávolítható, a peptidkémiából amino-védőcsoportként ismert csoport, akkor ezek bevezetése az aminocsoportba a peptidkémiából ismert módon történik. Ha R1 jelentése például tritilcsoport, akkor bevezetése trifenil-klórmetánnal történhet, miközben a reakciót célszerűen szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, bázisok, például trietilamin jelenlétében végezzük. Ha a (III) és (V) általános képletekben X’ jelentése könnyen lehasítható csoport, akkor a hidroxilcsoporton a védőcsoportot szakember számára ismert módon alakítjuk ki. Nemcsak azoknál a (III) illetve (V) általános képletű kiindulási anyagoknál, amelyek (2) vagy (3) képletű csoportot szín-helyzetben tartalmaznak, hanem valamennyi közbenső terméknél és további, (IV) és (I) általános képletű vegyületekké történő reagáltatásukkor is célszerű enyhe reakciófeltételeket használni, amelyek a szakember számára ismeretesek a szín-vegyületek reakcióinak feltételeiként. így például alacsony hőmérséklet, nem túl hosszú reakcióidő és nem túl jelentékeny felesleg használata savanyú reakciókomponensekbol, stb., hogy ezzel is elkerüljük az oximcsoport esetleges átalakulását antiformává. A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek jó antibakteriális hatást mutatnak mind a Gram pozitív mind a Gram negatív baktériális csirák ellen. Az új vegyületek meglepően hatásosak a penicillináz- és cefalosporináz-képző baktériumok ellen is. Minthogy kedvező toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek értékes kemoterápiás hatású anyagokat képviselnek. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
