184114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkán-karbonsav-származékok előállítására
184 114 I A találmány tárgya eljárás gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatású új fenil-alkánkarbonsavak, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti fenil-alkánkarbonsavak I általános képletűek, ahol R hidroxi-, kisszénatomszámú alkoxi-, kisszénatomszámú alkil-amino-, hidroxi-piperidino- vagy hidroxietil-piperazino-csoport, R1 halogénatommal vagy kisszénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 hidrogén- vagy halogénatomot jelent, R3 amino-, kisszénatomszámú alkil-amino-, alkanoil-amino- vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoport, és R4 CnH2n általános képletű csoportot jelent, ahol n 1—7 közötti egész szám. A fenti I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű, azoktól azonban eltérő vegyületeket ismertet a B 427 946. számú közzétett amerikai szabadalmi bejelentés, valamint az 1 142 760. és 1 401 147. számú nagybritanniai szabadalmi leírás. A leírásban a „kisszénatomszámú megjelölést legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxicsoportokkal kapcsolatban használjuk. A fent meghatározott csoportokat illetően az alábbiakban részletesebb magyarázatot adunk, és az előnyben részesített csoportokat példákkal illusztráljuk. A „kisszénatomszámú alkilcsoport egyenes vagy elágazó csoport lehet, mint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexilcsoport és hasonlók, melyek közül előnyben részesítjük az 1—4 szénatomszámú, és még inkább az 1—2 szénatomszámú alkilcsoportokat. „Halogénatom alatt fluor-, klór-, bróm és jódatomot értünk. A (kisszénatomszámú)-alkil-amino-csoport egyaránt lehet mono(kisszénatomszámú)alkil-amino-csoport és di(kisszénatomszámú)alkil-amino-csoport, melyek kisszénatomszámú alkilrészét a fentiekben meghatároztuk. Kisszénatomszámú alkanoilcsoport például a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izopropionil-, izobutiril-, pentán oil-, hexánoilcsoport; kisszénatomszámú alkánszulfonilcsoport például a mezil, etánszulfonil-, propánszulfonil-, butánszulfonilcsoport és hasonló csoportok, ahol az alkánrész előnyösen 1-4 szénatomszámú, még előnyösebben 1—2 szénatomszámú. Az R4 szubsztituens jelentésének megfelelő CnHjn általános képletű csoport kisszénatomszámú alkilén- és kisszénatomszámú alkilidéncsoport lehet, mint metilén-, etilén-, etilidén-, propilidén-, butilidén-, izopropilidén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, hexametiléncsoport vagy hasonlók, előnyösen kisszénatomszámú alkilidén- és legelőnyösebben metiléncsoport. Abban az esetben, ha R jelentése N,N-di(kisszénatomszámú)alkil-amino-csoport, a kisszénatomszámú 1-3 szénatomos alkilrészek egymással összeköthetők, közvetlenül, vagy nitrogénatom közbeiktatásával, mely utóbbi esetben N-heterociklusos csoportok képződnek, mint pirrolidinil-, 3 piperidino-, piperazinil-, 4-metil-piperazinil-, 4-hidroxi-etil-piperazinil-csoport és hasonlók. Az I általános képletű vegyület „gyógyszerészetileg elfogadható sói szokványos sók; közéjük tartoznak a szervetlen bázisokkal vagy savakkal képezett sók, például fémsók, mint alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó és mások), alkáliföldfémsók (például kalciumsók, magnéziumsók és mások), ammóniumsók, szervetlen savval képezett savaddiciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, karbonát, hidrogén-karbonát és hasonlók), szerves bázissal vagy savval képezett sók, például aminsók /mint trimetil-amin-só, trietil-amin-só, piridinsó, prokainsó, pikolinsó, diciklohexil-amin-só, N,N’-dibenziletilén-diamin-só, N-metil-glukamin-só, dietanol-amin-só, trietanol-amin-só, trisz(hidroxi-metil-amino)-metán-só, fenetil-benzil-amin-só és mások/, karbonsav vagy szulfonsav sói (például acetát, maleát, laktát, tartarát, mezilát, benzolszulfonát, tozilát és mások), bázikus vagy savas aminosavak sói (például argininsó, aszparaginsav sója, glutaminsav sója, lizinsó, szerinsó) és hasonlók. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket és a preparálásukra szolgáló közbenső termékeket az alábbi, A, B, C, D, E és F eljárások reakcióvázlatai szerint állíthatjuk elő. A reakcióvázlatok általános képleteiben R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fentebb megadott, R2 halogénatomot, R3 kisszénatomszámú alkanoil-amino-vagy kisszénatomszámú alkil-szulfonil-amino-csoportot, RÍ kisszénatomszámú alkil-amino-csoportot, R33 kisszénatomszámú alkilcsoportot, és R14 és R15 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent, melyeket hidroxilcsoport(ok) szubsztituálhatnak, és az R14 és R15 jelentésének megfelelő kisszénatomszámú alkilcsoportok egymással össze lehetnek kötve, közvetlenül vagy nitrogénatom közbeiktatásával, mely utóbbi esetben N-tartalmú heterociklusos csoportok képződnek. A reakcióvázlatokban ismertetett eljárásokat az alábbiakban részletes magyarázatokkal látjuk el. AJ eljárás Az Ib általános képletű vegyületet, a karboxilcsoport átalakítása útján kapott származékát vagy ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy az la általános képletű vegyületet, a karboxilcsoport átalakítása útján kapott származékát vagy ezek sóját redukálószerrel reagáltatjuk. Redukálószerként szokványos, a nitrocsoport aminocsoporttá való átalakításához használatos vegyületeket alkalmazunk. Előnyös redukálószerek a fémek (például vas, ón és mások), vagy fémsók (például vas-klorid, kobalt-klorid és hasonlók). A redukciót általában melegítés közben, oldószerben, mint vízben, proton-leadásra hajlamos oldószerben, mint alkoholban (például metanol, etanol), vagy ezek elegyében hajtjuk végre. Ha redukálószerként fémet használunk, a reakciót előnyösen bázis, mint ammóniumsó (például ammónium-klorid) jelenlétében végezzük el. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
