184114. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-alkán-karbonsav-származékok előállítására
184 114 B) eljárás Az If általános képletű vegyületet az le’ általános képletü vegyület vagy sója hidrolízisével állítjuk elő. E reakciót előnyösen erős bázist, mint marólúgot (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és hasonlók) használva hajtjuk végre, oldószerben, mint vízben, szokványos szerves oldószerben (például dioxán, tetrahidrofurán, etilénglikol és mások), vagy ezek keverékében, melegítés közben. C) eljárás Az lg általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakítása útján kapott származékát és ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy az Ib általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával kapott származékát vagy ezek sóját acilezőszerrel reagáltatjuk. Acilezőszerként kisszénatomszámú alkánkarbonsavat, kisszénatomszámú alkánszulfonsavat és ezek reakcióképes származékait használjuk. Szokványos, reakcióképes savszármazékok például a savhalogenidek, savanhidridek, savazidok, aktivált észterek, aktivált amidok és mások, ül acilezőszerként a szabad savat használjuk, a reakció előnyösen szokványos kondenzálószer, mint N,N -diciklohexil-karbodiimid, alkoxi-acetilén, trialkil-foszfit, foszforil-(tri)klorid és hasonlók jelenlétében folyik le. A reakciót általában oldószer, mint metilén-kloridban, acetonban, dioxánban, tetrahidrofuránban, vagy más, a reakciót nem hátráltató oldószerben végezzük el, hűtés közben vagy környezeti hőmérsékleten, előnyösen szokványos szervetlen vagy szerves bázis, mint alkálifém-hidrogén-karbonát, tri(kisszénatomszámú)alkil-amin, piridin, N-(kisszénatomszámú)alkil-morfolin vagy mások jelenlétében. D) eljárás Az Ii általános képletű szabad karbonsavat és sóját úgy állítjuk elő, hogy egy Ii’ általános képletű észtert vagy ennek sóját hidrolizáljuk. E hidrolízist szokványos módon hajtjuk végre, előnyösen erős bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid és mások) jelenlétében, oldószerben, mint vízben, szerves oldószerben (például metanol, etanol, etilénglikol vagy a reakciót nem hátráltató más szokványos oldószer) vagy ezek keverékében, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben. Ej eljárás Az Ij általános képletű vegyületet és sóját úgy állítjuk elő, hogy egy Ij’ általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával létrehozott reakcióképes származékát vagy ezek sóját VII általános képletű aminnal reagáltatjuk. E reakciót lényegében azonos módon hajtjuk végre a fenti C) eljárással. 5 4 F) eljárás Az Ik általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának reagáltatásával létrehozott származékát és ezek sóját úgy állítjuk elő, hogy egy Ib általános képletű vegyületet, karboxilcsoportjának átalakításával nyert származékát vagy ezek sóját alkilezőszerrel reagáltatjuk. Alkilezőszerként szokványos N-alkilezőszert használunk, mint alkil-halogenidet (például metil-jodid, etil-jodid és mások), dialkil-szulfátot (például dimetil-szulfát, dietil-szulfát és mások) vagy hasonlókat. E reakciót általában szokványos oldószerben, mint dimetil-formamidban, benzolban, toluolban vagy hasonlóban hajtjuk végre, környezeti hőmérsékleten vagy melegítés közben, előnyösen bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát és hasonlók jelenlétében. A fenti eljárásokkal előállított összes vegyület szokványos módon izolálható a reakciókeverékből és tisztítható. Ha szabad aminocsoportot és/vagy karboxilcsoportot tartalmazó terméket kapunk, úgy az tetszőlegesen sóvá alakítható át valamely szokványos sóképző eljárás segítségével. Az alábbi farmakológiai próbák adatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyület gyulladásgátló, fájdalom- és lázcsillapító hatást mutat embernél és állatnál és így gyulladáscsökkentő, fáj dal ornés lázcsillapító szerként alkalmazható. 1. kísérleti módszer Csoportonként 10 db 5 hetes és körülbelül 350 g súlyú hím Hartley-patkányt használunk, A vizsgálat előtt 24 órával az állatok hátát szőrtelenítjük. A szőrtelenített bőrre ragasztószalagot teszünk, melyen előzetesen 3 db 9 mm átmérőjű lyukat vágtunk. Az állatokat ezután ultraibolyalámpából (500 W, Engelhard Hanovia Inc.) jövő UV-fénynek tesszük ki a lámpától 13 cm távolságban 80 másodpercre. 2 óra múlva a következő beosztás alapján értékeljük a bőrpir mértékét: 1,0: bőrpir éles széllel 0,5: bőrpir elmosódott széllel 0,0: alig látható bőrpir A szereket akkor tekintjük hatásosnak, ha a 3 pont összege kevesebb 1,5-nél. A vizsgálandó vegyület minden dózisát 20 ml 0,5%-os sizes metil-celloszolv-oldatban szuszpendálva orálisan alkalmazzuk. A vizsgálandó minta felét a besugárzás előtt 1 órával, másik felét közvetlenül a besugárzás után adagoljuk. A kísérleti eredményeket az alábbi 1. táblázat mutatja. 1. táblázat A vizsgált vegyület elő- A patkányok száma, melyekre líllítási példájának száma a vegyület hatásosnak bizonyult 2 mg/kg 10mg/kg 2-(2) példa 9 10 5-(2) példa 8 10 10-(2)példa_______________5___________10 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
