184082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-merkapto-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására
184 082 A találmány tárgya új eljárás (I)képletű l-(3-merkapto-2/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítására. Az (I) képletü vegyület vérnyomáscsökkentő hatású, s hatását az angiotenzin-konvertáló enzim gátlásával fejti ki. A 27 03 828 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat több eljáráslehetőséget is ismertet a vegyület előállítására. Eszerint adott esetben védett karboxil-csoportú L-prolint 3-merkapto-2-metil-propionsawal vagy annak a merkapto-csoportján védett származékával acileznek. Vagy az L-prolin karboxil-csoportját, vagy az acilezőszer merkapto-csoportját védőcsoporttal kell ellátni. A fenti anterioritásban megemlitik azt a lehetőséget is, amely szerint az L-prolint -halogén-alkán-karbonsav-halogeniddel lehet acilezni, majd a képződő 1 -(uj-halogén-acilj-pirrolidin-2-karbonsavat valamely tiollal vagy tiokarbonsawal védett merkapto-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté lehet alakítani. E reakcióra az (I) általános képletű vegyület szintézisével kapcsolatban konkrét példát azonban nem közölnek, és arra vonatkozólag sem adnak kitanítást, hogy milyen módon különíthető el a kívánt izomer. Tekintettel arra, hogy az (I) képletü vegyület két királis szénatomot tartalmaz, a lehetséges izomerek száma a szintézis során 4, és még abban az esetben is két izomer képződhet, ha eleve L-prolinból indulunk ki. Az (I) általános képletű l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav előállítását részletesebben tárgyalja a Biochemistry, 16 (25), 5484. (1977) szakcikk. Az egyik reakció,út szerint L-prolin-terc-butil-észtert 3-acetiltio-2-metil-propionsawal acileznek diciklohexil-karbodimid jelenlétében, a termékből diciMohexilamin-sót képeznek, azt acetonitrillel kristályosítják és izopropanolból átkristályosítják. így 25 %-os termeléssel jutnak az l-(3-acetiltio-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav diciklohexilamin-sójához, amelyből a karbonsavat 83 %-os termeléssel szabadítják fel. Ezután a merkapto-csoportot védő acetil-csoportot távolítják el metanolos ammónia-oldattal argon gázatmoszférában — 74 %-os termeléssel. A kapott (I) képletű vegyületet diciklohexamin-sóként különítik el, és a sóból a karbonsavat 75 %-os termeléssel szabadítják fel. Figyelembe véve, hogy a kiindulási L-prolin-terc-butilésztert 3 reakciólépésben lehet L-prolinból előállítani (N-benziloxi-karbonil-L-prolin, termelés 89 %, N-benziloxi-karbonil-L-prolin, termelés 93 %, L-prolin-terc-butilészter, termelés 77 %), a 3-acetiltio-2-metil-propionsav pedig metakrilsav és tioecetsav reakciójával állítható elő 83 % termeléssel, a teljes szintézis tehát 8 lépésből áll, a metakrilsavra számmított össztermelés 6,7 %, az L-prolinra számított összhozam pedig 8,1 %. Egy másik ismert eljárásváltozat szerint az L-prolint közvetlenül acilezik - például Schotten-Baumann szerint, alkálifémhidroxid jelenlétében — 3-acetiltio-2-metil-propionsav-kloriddal (ez utóbbi reagenst 60 %-os termeléssel állítják elő a megfelelő karbonsavból). A tulajdonképpeni adlezési lépésnek 95 % körül van ugyan a termelése, az l-(3-acetiltio-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-diciklohexilamin-sót azonban csak 3 33 %-os termeléssel nyerik, és ekkor még hátra van a só izopropanolos tisztítása. így a teljes Schotten-Baumann reakció termelése a 30 %-ot sem éri el. A diciklohexilamin-sóból a savat 83 %-os termeléssel szabadítják fel, majd a merkapto-csoportot védő acetil-csoportot vizes ammóniumhidroxid-oldattal hidrolizálják, és kationcserélő oszlopon szabadítják fel az (I) képletű vegyületet 42 %-os termeléssel. Jóllehet ez az élj árás változat csak 5 lépésből áll, az összhozam gyakorlatilag nem javult. A metakrilsavra számított össztermelés 5,2 %, az L-prolinra számított pedig 10,5 %. Egyik ismert eljárás sem biztosít gazdaságos, egyszerűen kivitelezhető és jó termelést szolgáltató módszert az (I) képletű vegyület előállítására. A találmány célja az ismert eljárásokkal kapcsolatos hátrányok kiküszöbölése, és iparilag is gazdaságosan kivitelezhető, kevés lépésből álló eljárás kidolgozása. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (IV) képletű L-prolint egy (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloriddal — ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom — acilezünk, és a vizes reakcióelegyet megsavanyítjuk, hűtésre csak az (I) képletű vegyület előállításához szükséges (II) általános képletű 1 -(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav - ahol Hal jelentése a fenti — válik ki, amelyet alkálifémtioszulfáttal reagáltatva és a reakcióterméket hidrolizálva a karboxilcsoport védelme nélkül alakíthatunk az (I) általános képletű vegyületté, s így ez utóbbit lényegében két reakciólépésben, 30 % körüli össztermeléssel kapjuk. A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyületet L-prolin (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloriddal történő acilezése és a képződő 1 -(3-halogén-2-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav tiovegyülettel való reagáltatása útján, hogy az L-prolin acilezésével kapott vizes reakcióelegyet savval megsavanyítjuk, a kivált (II) általános képletű l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavat - ahol Hal jelentése a fenti — alkálifémtioszulfáttal reagáltatjuk, és a reakcióterméket savval hidrolizáljuk. Az L-prolin Schotten-Baumann szerinti acilezését vizes közegben, 0—25 °C közötti hőmérsékleten, alkálifémhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát jelenlétében végezzük. A bázist általában két ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Meglepő módon a reakcióelegy savanyítása után, hűtés hatására l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav válik ki, míg a másik diasztereomer, az l-(3-halogén-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav a vizes anyalúgban marad. A 40 %-os termeléssel elkülöníthető l-(3-halogén-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav tiszta és egységes anyag, nincs szükség diciklohexilaminnal vagy más bázissal sóképzésen keresztül történő, egyébként körülményes és veszteségekkel járó tisztításra. Az anyalúg()an visszamaradó másik diasztereomer melléktermék, amelyből azonban savas hidrolízissel a kiindulási L-prolin felszabadítható és az acilezési reakcióba visszavezethető. Természetesen úgy is eljárhatunk, hogy az L-prolin 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
