184082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3-merkapto-(2S)-metil-propionil)-pirrolidin-(2S)-karbonsav előállítására
184 082 acilezéséhez már eleve a megfelelő 3-halogén-/2S/-metil-propionsav-klorid optikai izomert alkalmazzuk. Meglepő módon a (II) általános képletű vegyületet alkálifémtioszulfáttal, majd azt követő hidrolízissel közvetlenül, jó termeléssel alakíthatjuk át a kívánt (I) képletű termékké. A (II) általános képletű vegyület és az alkálifémtioszulfát reakcióját célszerűen vizes közegben végezzük. Alkálifémtioszulfátként előnyösen nátriumtioszulfátot alkalmazunk. Az így kapott reakciótermék amely az alábbi képletű Bunte-só o ch3 Na+0" - S - S - CH2 - CH - CO - Prolin O savval az (I) képletű vegyületté hidrolizálható. A hidrolízist előnyösen ásványi savval, például sósavval végezzük, így a (II) általános képletű vegyületből 70 %-os termeléssel kapjuk az (I) képletű terméket, amely további tisztítást általában nem igényel. Az acilezőszerként alkalmazott (III) általános képletű 3-halogén-2-metil-propionsav-kloridot az alábbiak szerint állítjuk elő: Metakrilsavból hidrogénhalogeniddel, előnyösen hidrogénbromiddal 3-bróm-2-metil-propionsavat készítünk 97 %-os termeléssel [Cesk. Farm., 24,112 (1975)], majd ezt tionilkloriddal savkloriddá alakítjuk, 91 %-os termeléssel [Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Kim. 644 (1964)]. A találmány szerinti eljárás az ismert eljárásokhoz képest rendkívül gazdaságos. Metakrilsavból kiindulva 4 reakciólépésben 25 % körüli össztermeléssel, L-prolinra számítva 30 % körüli össztermeléssel, 2 lépésben szolgáltatja a célvegyületet. Az L-prolin acilezése és a képződő (II) képletű vegyület átalakítása vizes közegben rövid reakcióidővel kivitelezhető. Az L-prolinnak a melléktermékként képződő l-(3-bróm-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavból történő regenerálásával az eljárás egyébként is előnyös gazdaságossága tovább fokozható. A talámány szerinti eljárás ipari léptékben is egyszerűen kivitelezhető. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa A) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav 2,88 g (0,072 mól) nátriumhidroxid 35 ml vízzel készült oldatához 8,28 g (0,072 mól) L-prolint adagolunk. Az így kapott oldathoz 0—5 °C között hozzáadagolunk egyidejűleg 13,34 g (0,072 mól) 3-bróm-2-metil-propionsav-kloridot és 2,88 g (0,072 mól) nátriumhidroxid 35 ml vízzel készült oldatát. Az adagolást állandó keverés közben olyan sebességgel végezzük, hogy az elegy hőmérséklete + 10 °C fölé ne emelkedjék és a két adagolás közelítőleg egyidejűleg éljen véget. A hűtés megszüntetése után további 6 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd 5 12 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután 15 ml éterrel extraháljuk, majd jeges-vizes hűtés közben 37 %os sósav-oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A színtelen olajként kiváló termék egy óra alatt kristályossá válik. Szűrjük, kevés jeges vízzel mossuk. A kapott 11,1 g fehér kristályos termék olvadáspontja 67-72 °C. 44 ml vízből átkristályosítva 8,0 g (40 %) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsav-monohidrátot kapunk, op.: 71-74 °C. [ex. ]p° = -89° (c:l, etanol). Foszforpentoxid felett 20 Hgmm vákuumban egy órán át szárítva a vízmentes forma keletkezik, op.: 110-114 °C, [cx]2d° = -94,9° (c:l, etanol). Az S—S diasztereomér vizes anyalugjait kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos oldatot szárítjuk, lepároljuk, a maradékot széntetrakloriddal kristályosítjuk, majd 50-szeres mennyiségű éterből átkristá'yosítjuk. 1 -(3-bróm-/2R/-metil)-propionil/-pirrolidin-/2S/-karbonsavat kapunk, op.: 102—104 °C, [o;]p° = -33,5° (c : 1, etanol). B) l-(3-merkapto-/2S/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-kirbonsav 14,1 g (0,050 mól) l-(3-bróm-/2S/-metil-propionil)-p rrolidin-/2S/-karbonsavat 4,4 g (0,053 mól) nátriumhiirogénkarbonát 100 ml vízzel készített oldatában oldunk, majd az oldathoz 13,0 g (0,053 mól) kristályos nátriumszulfátot (Na2 S2 03 .5H2 O) adunk. Az elegyet egy órán át forraljuk, lehűtés után 20 ml 37 %-os vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk és további egy órán át forraljuk, majd 20 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyet az alábbiak szerint dolgozzuk fel: etilacetáttal háromszor extraháljuk, majd az etilacetá:os oldatot 40 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, és utána az oldószert lepároljuk. A visszamaradó színtelen, olajos teméket 40 ml etilacetátban forrón oldjuk, a kevés oldhatatlan részt szűrjük, majd az etilacetátos oldatból a te méket n-hexánnal kicsapjuk. 7,0 g (70 %), fehér, kristályos 1 -(3-merkapto-2S-metil-propionil)-pirrolidin-23-karbonsavat kapunk, op. 103—105 °C, [ zX ]q2 = = -130,3° (c : 1,7; etanol). 6 2. példa l-(3-merkapto-/2R/-metil-propionil)-pinolidin-/2S/-karbonsav 14,1 g (0,050 mól) l-(3-bróm-/2R/-metil-propionil)-p:rrolidin-/2S/-karbonsavból kiindulva az 1. példa B) részében ismertetett módon járunk el. 6,5 g (65 %) l-(3-merkapto-/2R/-metil-propionil)-pirrolidin-/2S/-karbonsavhoz jutunk, op.: 100—102 °C, [éX]p2 = -40,7° (c : 2,3; etanol). A kiindulási vegyületek előállítása: 3-bróm-2-metil-propionsav-klorid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
