184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 I illetve la általámos képletű vegyületek kinyerhetők például bázisokkal képzett sóik formájában; ezek szokásos módon, például a szabad vegyületet valamilyen megfelelő bázisos szerrel, így a periódusos rendszer I és II csoportjába tartozó valamely fém hidroxidjával, például alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidroxiddal, -karbonáttal, -hidrogén-karbonáttal, -amiddal vagy -hidriddel vagy egy alkalmas alkálifém-(rövidszénláncú alkanolát)-tal, rézvagy cink-oxiddal, vagy ammóniával vagy valamilyen aminnal reagáltatva, valamilyen sóvá, mindenekelőtt valamilyen gyógyászatilag alkalmazható sóvá alakíthatók át. Megfelelő sókból szabad I általános képletű vegyületek szokásos módon, például savas szerekkel reagáltatva szabadíthatok fel. Ezek és más sók az új vegyületek tisztítására alkalmazhatók, például úgy, hogy a szabad vegyületeket sóikká alakítjuk, ezeket elkülönítjük, és ismét a szabad vegyületekké alakítjuk. A szabad formában és só formájában lévő új vegyületek közti szoros kapcsolat miatt az előbbiekben és a továbbiakban is a szabad vegyületek alatt értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Kapott izomerelegyek az összetevők fizikai-kémiai tulajdonságainak különbségei alapján ismert módon szétválaszthatok a két sztereoizomerre, tiszta izomerekre, például kromatográfiásan és/vagy frakcionált kristályosítással. Előnyösen a hatásosabb izomert különítjük el. A találmány oltalmi köre az eljárás olyan kivitelezési formájára is kiterjed, amely szerint egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő, vagy amikor valamelyik reakciókomponenst adott esetben valamilyen származéka, így sója és/vagy izomerelegy vagy egyetlen izomer formájában reagáltatunk. Célszerűen a találmány szerinti reakciók elvégzéséhez olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek a végtermékek, mindenekelőtt az előbbiekben részletesen leírt és kiemelt végtermékek különösen kívánt szubsztituens-csoportjait tartalmazó végtermékeket eredményeznek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények olyanok, amelyek az I, illetve la általános képletű vegyületeket vagy üyen vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák, belsőleges alkalmazásra, így szájon át vagy végbélen át való beadásra, valamint melegvérűeknek a parenteralis beadásra szánt készítmények, amelyek a hatóanyagot valamilyen gyógyszerészetileg elfogadott hordozóval együtt tartalmazzák. Az új gyógyszerkészítmények körülbelül 10 %-tól 95 %-ig, előnyösen körülbelül 20 %-tól 90 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek dózisegységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák formájában. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsirozási, oldatkészítési vagy liofilizálási eljárásokkal készülnek. így szájon át való alkalmazásra szánt gyógyszerkészítményeket úgy kapunk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illet9 ve granulátumot, kívánt esetben vagy szükség esetén alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk. Alkalmas hordozók különösen a töltőanyagok, így cukrok, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, például trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így keményítőcsiriz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő, csiriz, zselatinok, tragantmézga, metil-cellulóz, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz és/vagy poli-vinü-pirrolidon és/vagy kívánt esetben mállasztószerek, így a fent említett keményítők, továbbá (karboxi-metil)-cellulóz, térhálósított poli-vinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy ennek valamilyen sója, például nátrium-alginát; segédanyagok elsősorban folyásszabályzók és sikosítószerek, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy poli-etilén-glikol. A drazsémagokat alkalmas, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonatokkal látjuk el, amelyek többek között olyan tömény cukoroldatok, melyek adott esetben arabmézgát, talkumot, poli-vinil-pirrolidont, poli-etilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak. Felületi bevonásra alkalmas oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készült lakkoldatokat használhatunk, gyomorsavnak ellenálló bevonatok készítésére megfelelő cellulózkészítmények, így acetil-cellulóz-ftalát vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát oldatát alkalmazzuk. A tabletták vagy drazsébevonatok színezőanyagokat vagy pigmenteket is tartalmazhatnak, például azonosítás vagy különböző hatóanyagtartalmú készítmények megkülönböztethetővé tétele céljából. Szájon át alkalmazható további gyógyszerkészítmények a zselatinból készült lenyelhető kapszulák, valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. A kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy sikosítókkal, így talkummal vagy megnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal készített keverékben tartalmazhatják. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, így zsíros olajokban, parafínolajban vagy folyékony poli-etilén-glikolokban van oldva vagy szuszpendálva, és stabilizátorokat is adhatunk hozzá. Parenterális beadás céljára elsősorban vizoldható formában lévő hatóanyag, például valamüyen vizoldható só, vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így alkalmas olajos injekciós szuszpenziók a megfelelők, amelyekben alkalmas lipofil oldószereket vagy segédanyagokat, így zsíros olajokat, például szézámolajat, vagy szintetikus zsírsavésztereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket használunk, vagy vizes injekciós oldatok, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-(karboxi-metil)-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A találmány szerinti I, illetve la általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói gyulladáscsökkentők valamint fájdalomcsillapítók hatóanyagaiként alkalmazhatók gyógyszerkészítmények10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
