184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 ben. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtól, a testsúlytól, az életkortól, az egyéni állapottól, valamint az alkalmazási módtól függ. Átlagosan egy körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűnek körülbelül 50-től körülbelül 200 mg-ig, előnyösen körülbelül 75-től körülbelül 150 mg-ig terjedő napi adagban adjuk a hatóanyagot. Az előbbiekben leírt találmányt a következő példák szemléltetik; ezek azonban semmiképpen sem korlátozzák annak oltalmi körét. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. A kitermelés tiszta termékre vonatkoztatva az elméleti érték 20-70 %-a, de könynyen növelhető 80 %-ra. 1. példa Desztilláló feltéttel és hűtővel felszerelt 500 mles gömblombikban 3,5 g (0,013 mól) 2-metil-3,4-dihidro-4-oxo-2H-1,2-benzotiazin-3 -karbonsav-metilészter-1,1-dioxidot, 2,1 g (0,013 mól) 3-amino4-oxo4H-l-benzopiránt és 100 ml vízmentes xilolt elegyítünk. Utána a szuszpenzióba 5 percen át nitrogéngázt buborék oltatunk. Végül a reakcióelegyet 15 órás lassú desztillációnak vetjük alá, mikoris már 10 perc melegítés után tökéletes oldat keletkezik. Az oldószert két órán át pótoljuk. Végül 50 °C-ra lehűtjük, a keletkező csapadékot kiszűrjük, és etanollal mossuk. Szárítás után a 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopirán-3- -il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot barna kristályos anyagként kapjuk, amelynek olvadáspontja 290° (bomlás). 2. példa Az 1. példa szerinti eljárással állíthatók elő a következő vegy ületek is: 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4,6,7,8-tetrahidro4-oxo-ciklopenta[g]-1 -benzopirán-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 - -karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 293-295° ; 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metil4H-l -benzopirán-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 272—275°; 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-8-metil4H-l-benzopirán-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 303—305° ; 2-metil-3,4-dihidrö4-oxo-N-(2-oxo4-hidroxi-6-metil-2H-1 -benzopirán-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 279° (bomlás); 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-klór-8-metil4H-1 -benzopirán-3 -il)-2H-1,2-benzotiazin-3 -karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 292-295°; 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6,7-dimetil4H-l-benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 - -dioxid; olvadáspont: 292—297°; 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-6-metoxi4H-l - -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 - -dioxid; olvadáspont: 272—276° ; 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo-5,7 -dimetiMH-1 -benzopiran-3 -il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid; olvadáspont: 286—291° (bomlás); 11 2-etil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3- -il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid; olvadáspont: 235—237° és 2-allil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l-benzopiran-3- -il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid, olvadáspont: 200°. 3. példa 8,1 g 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxidot és 5,7 g 7-amino-4-metil-kumarint feloldunk 280 ml xilolban, és az oldatot a reakció során keletkező metanol eldesztillálása céljából 2,5 órán át 170°-os fürdőn melegítjük. Utána további 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a csapadékot kiszűrjük. A szűrőn maradt anyagot 100 ml 2 n sósavoldattal melegen digeráljuk, 100 ml kloroformot adunk hozzá, és kirázzuk. A maradékot szűrjük, egymás után vízzel, etanollal, diklórmetánnal és dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk, így 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(2-oxo4-metil-2H-l-benzopiran-7-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1- -dioxidot kapunk, amelynek olvadáspontja 285° felett van. 4 példa 6,0 g 2-metil-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3 -il)4-(l-pirrolidinil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxidot 150 ml ecetsavval forró vízfürdőn melegítünk, majd 150 ml 1 n sósavoldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 45 perc melegítés után jeges vízzel 1,5 literre felhígítjuk, és szűrjük. így csaknem kvantitatív kitermeléssel egy 290° olvadáspontú (bomlás) anyagot kapunk. Ez a keverékolvadáspont és az infravörös spektrum alapján azonos a 2-metil4-oxo-3,4-dihidro-2H-l,2- -benzotiazin-3-karbonsav-metilészter-l,l-dioxid és 3-amino4-oxo4H-l-benzopirán reakciójával az 1. példa szerint kapott anyaggal, azaz a 2-metil-3,4-dihidro4-oxo-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3-il)-2H-l ,2-benzotiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxiddal, amelynek olvadáspontja 290° (bomlás). A kiindulási anyag például a következőképpen állítható elő : 2,5 g (0,025 mól) foszgén toluollal készített oldatát 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 40°-ra lehűtjük, és végül 30 perc alatt 40°-55° hőmérsékleten keverés közben lassan elegyítjük 6,6 g (0,025 mól) 2-metil4-(l-pirrolidinil)-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxid és 2,5 g (0,025 mól) trietil-amin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatával. A kapott reakcióelegyet 12 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 10°-ra hűtjük, és végül lassan 6,25 g (0,05 mól) 3-amino4-oxo4H-l-benzopirán 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójával elegyítjük. A kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és utána még 72 órán át kevertetjük, utána 1 liter jeges vízbe öntjük, szűrjük, és tetrahidrofuránból kristályosítjuk. Nagy tiszta, kristályos 2-metil-N-(4-oxo4H-l -benzopiran-3 -il)4-(l -pirrolidinil)-2H-l ,2-benzotiazin-3-karbox-12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
