184059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-benzotiazin-1,1-dioxid-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
184 059 X5 jelentése előnyösen vagy N,N-di-(rövidszénláncú-alkil)-amino-, pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoport. A hidrolízis szokásos módon végezhető, például előnyösen valamilyen bázisos hidrolizálószer, például nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, normál vagy szükség esetén magasabb hőmérsékleten, például körülbelül 20 °C-tól körülbelül 120 °C-ig terjedő hőfoktartományban, adott esetben valamilyen oldószer és/vagy további segédanyag jelenlétében. Oldószerként mindenekelőtt vízzel elegyedő oldószerek vehetők számításba, így rövidszénláncú alkanolok, például metanol vagy etanol, éterek, így dioxán, rövidszénláncú dialkil-karbonsavamidok, így dimetil-formamid, szulfoxidok, így dimetilszulfoxid, és nitrogénbázisok, így piridin. A kiindulási anyagok ismertek, vagy önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy egy Via általános képletű vegyületet vagy ennek valamilyen funkcionális karboxilszármazékát, így valamilyen észterét, például rövidszénláncú alkil-észterét, vagy egy anhidridjét, így a kloridját szokásos módon egy ekvivalens III általános képletű aminnal reagáltatjuk. A VI általános képletű kiindulási anyagok, amelyekben X5 az említett diszubsztituált aminocsoportok egyikét jelenti, úgy is előállíthatok, hogy egy VIc általános képletű vegyületet először a megfelelő aminnal reagáltatva az enaminná alakítjuk át, ezt trietil-amin jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk, és az így kapható enamin-savkloridot végül szokásos módon egy III általános aminnal reagáltatjuk. Végül, azok az I, illetve la általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése valamely, a benzorészben adott esetben a fentiek szerint szubsztituált 1- -benzopiran-4-on-3-il-csoport, Ph jelentése a fenti és R; jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, úgy is előállíthatok, hogy d) valamely VII általános képletű vegyületet, ahol a képletben R’ egy, a benzo-részben adott esetben a megadottak szerint szubsztituált 2-hidroxi-benzoil-metil-csoportot jelent, Ph jelentése a fenti és Rj jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, valamely hangyasavfémsó jelenlétében hangyasavnak egy másik rövidszénláncú alkánkarbonsawal képezett vegyes anhidridjével ciklizálunk. A VII általános képletű vegyületeket szokásosan, például a kémiai irodalomban hasonló reakciókra ismertetett módon ciklizáljuk, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer jelenlétében és a reakciópartnerekkel szemben iners oldószerben, szükség esetén a kondenzációnál képződő illékony vegyületek például azeotróp desztillációval való eltávolítása közben, hűtés vagy melegítés mellett, például körülbelül 0 °C-tól körülbelül 200 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban, iners gázban, így nitrogénben, és/vagy zárt edényben. Bázikus kondenzálószerek például az alkálifém-(rövidszénláncú)-alkán-karboxilátok, például nátrium- vagy káliumacetát. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így benzol, toluol vagy xilol, az alkoholok, így rövid-7 szénláncú alkanolok vagy rövidszénláncú alkándiolok, például etanol, metanol vagy etilénglikol, a rövidszénláncú alkanonok, így aceton, az alifás vagy cikloalifás éterek, így tetrahidrofurán vagy dibutil-éter, a karbonsavak, így ecetsav, illetve ezek anhidridjei, így ecetsavanhidrid, vagy a rövidszénláncú tercier alkánsavamidok, így dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon, vagy ezek elegyei. A VII általán os képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel előállíthatok, például úgy, hogy egy VIII általános képletű sav valamilyen észterét, így valamilyen rövidszénláncú alkilészterét, egy R’-NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, előnyösen úgy, ahogy a II általános képletű észterek III általános képletű aminokkal végzett reagáltatásánál megadtuk. A fenti reakció során képezett VII. általános képletű termékek közé sorolható például a XVIII általános kép letű vegyület, ezt egy rövidszénláncú alkánkarbonsav és a hangyasav vegyes anhidridjével reagáltatjuk, a hangyasav valamilyen alkálifémsója, például nátriumsója jelenlétében. Valamely találmány szerint kapható I, illetve la általános képletű vegyület szokásos módon egy másik I, illetve la általános képletű vegyületté átalakítható. Például valamely találmány szerint előállítható olyan I, illetve la általános képletű vegyületbe, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, bevihető egy rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenilcsoport, például az illető alkohol valamilyen reakcióképes észterével, például ásványi savval vagy szulfonsawal képzett észterével reagáltatva. Ásványi savakkal képzett észtereken itt mindenekelőtt hidrogén-halogenidekkel, így hidrogén-kloriddal, -bromiddal vagy jodiddal képzett észtereket, valamint kénsavval és szulfonsavakkal képzett észtereket, mindenekelőtt aromás vagy alifás szulfonsavakkal képzett észtereket, így metán-, etán-, étén-, benzol-, p-bróm-benzol- vagy p-toluol-szulfonsavésztereket értünk. Az előbbi reakciókat szokásos módon végezzük, előnyösen valamilyen bázisos kondenzálószer, így valamilyen fémbázis, például valamilyen alkálifém- vagy alkáli földfém-hidroxid, -karbonát, -hidrid vagy alkálifém-szénhidrogénvegyület, valamilyen nitrogénbázis, például egy tercier amin jelenlétében, előnyösen valamilyen iners oldószerben és/vagy hűtés vagy melegítés közben, például körülbelül -10 °C-tól körülbelül 105 °C- ig terjedő hőfoktartományban. Fémbázisokon főleg nátrium- és kálium-hidroxidot, illetve -karbonátot, nátriumetanolátot, nátrium-hidridet, litium-(diizopropil-amid)-ot és fenil- illetve butil-litiumot értünk. Nitrogénbázisokon főleg piridint, trietil-amint vagy kinolint. A fenti reakciókat szokásos módon higító-, kondenzáló-szerek és/vagy katalitikus hatású szerek jelenlétében vagy nélkül, szükség esetén magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten, zárt edényben és/vagy inersgáz-atmoszférában végezzük. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően a végtermékeket szabad formában vagy sóik formájában nyerjük, amelyek szokásos módszerekkel egymásba vagy más sókká átalakíthatok. így az 8 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
