184041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranozil-peptidek előállítására
184 041 b) A szacharid-csoport helyettesítése Az 1,4 és 6-os helyzetben védőcsoportot tartalmazó N- acetil-muramil-származékokból kiindulva azokat az analóg vegyületeket állíthatjuk elő, ahol a 2-es helyzetben lévő nitrogénatomhoz kapcsolódó acetil-csoportot valamely fentiekben megadott szubsztituenssel, így 1—22 szénatomos acil-csoporttal helyettesíthetjük. A művelet során az acetil-csoport hidrolízisét ismert módon, erős bázissal hajtjuk végre, pl. Gross és Jeanloz fent megadott eljárása szerint. A kapott vegyületet, ahol a glükopiranozid-gyűrű 2-es helyzetében egy amino-csoport van, ismét acilezésnek vethetjük alá ismert körülmények között; acilezőszerként a megfelelő R2-csoportot tartalmazó vegyületet alkalmazzuk. Acilezőszerként savanhidrid vagy savklorid jöhet számításba. Az 1,4,6-os helyzetben végrehajtandó helyettesítést ismert módon, a cukorkémiában alkalmazott módszerekkel hajtjuk végre. Abban az esetben, ha egymástól eltérő szubsztituenseket kívánunk a vegyületbe bevinni, minden egyes szubsztituenst külön-külöo műveleti lépésbe visszük be. E reakció során azokra a helyekre, amelyeket a szubsztitúció során védeni akarunk, időlegesen védőcsoportot viszünk fel, ismert megoldás szerint eljárva. A reakció kezdetén jelenlévő védőcsoportokat, pl. benzil-2-acetamino-4,6,0-benzilidér 2-dezoxi-D-glukopiranozid esetében ecetsavval távolíthatjuk el (60 %-os ecetsavat és visszafolyató hűtőt alkalmazunk 1 órás hőkezelés során). A védőcsoportokat eltávolíthatjuk katalitikus hidrogénezéssel is a Merser és társai szerint leírt eljárással (Biochem. Biophys. Res. Commun., 466 1316 1974) vagy Lefrancier és munkatársai által (Int. J. Peptide Protein Rés. : 9, 249 /1977/) leírt katalitikus hidrogénezés segítségével. A szubsztituciós reakciók általában ismertek; az adlezett származék előállításánál olyan acilezőszert alkalmai zunk, amely a kívánt szubsztituenst tartalmazza (acilezoszerként anhidrid, savklorid stb. szerepelhet). i Az 1,4,6-os helyzetben lévő csoportok aktivitása neip azonos; legkönnyebben a C6 -helyzetű szubsztituenst lejjet lecserélni. Abban az esetben, ha csak ezt a helyzetet K vánjuk helyettesíteni, a műveletet elvégezhetjük anélku. hogy a többi helyzetbe védőcsoportot vinnénk be. A művelethez ilyen esetben csak a C6 -helyzet szubsztituálásához szükséges mennyiségű reagenst alkalmazzuk. A 6-os helyzetű szubsztituensek bevitelét Kusumoto és munkatársai (Tetrahedron Letters, 47,4237 /1976/) írják le. Az ozid-csoporton végzett helyettesítést a peptidláncon végzett műveletek befejezése előtt vagy után végezhetjük. 2. Peptid-lánc előállítása A dipeptid-rész szintézisét a peptid-szintéziseknél ismert módon hajtjuk végre. így pl. a műveletet végezhetjük a karboxil-csoport aktiválása révén, mint pl. az ún. vegyes anhidridek alkalmazásával. A pepiid szintézist célszerűen valamely karbodiimid vegyület, mint pl. N,N’-diciklohexilkarbodiimid vagy ennek megfelelő karbodiimid segít11 ségével végezhetjük. A peptid szintézis hagyományos módszereit Jones, J.H.: Chemistry and Industry 723, (1974)-ben írja le. A fentiekben említett francia szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint is*eljárhatunk. A műveletet végezhetjük továbbá az alábbi szabadalmi bejelentések alapján is: 75 29624, 76 06819, 76 06820, 76 06821, 76 21889, 77 02646, továbbá Lefrancier és társai (Int. J.Pept ide Protein Rés.: 9,249 /1977/) szerint. A D-glutaminil-rész karboxil-csoportjának szubsztitúcióját (R7 észter-csoport) célszerűen akkor végezzük a D- glutaminil-részen, mielőtt ezt az L-alanin-csoporttal öszszekapcsolnánk. Ez a szubsztitúció megoldható azonban a dipeptid-származékon is. Mindkét esetben a reakciót Wang és társai (J. Org. Chem.: 42, 1286 /1977/) által leírt megoldás szerint végezhetjük. Az (I) általános képletü glikopeptid-sor szintézise Kiindulásként egy (1) általános képletű származékot alkalmazunk (A reakcióvázlat), ahol R; jelentése benzilglükozil-csoport. A vegyület előállítását Gross és Jeanloz (J. Org. Chem.: 32. 2759 /2967/) ismerteti. Az RJ helyében benzil-csoportot tartalmazó vegyület előállítása olymódon is történhet, hogy <x - vagy (3 -glükozidokból indulunk ki (az eljárást a fenti közlemény ismerteti); fentieken túlmenően bármely, az oligoszaccharid kémiában ismert eljárással dolgozhatunk. A 2-es helyzetben lévő N-acil-csoport reakciójánál hidrolízist alkalmazhatunk, e műveletet Gross és Jeanloz fenti tanulmánya úja le. Ilymódon egy (II) általános képletű származékhoz jutunk. E vegyületet szelektív N-acilezésnek vetjük alá; a művelethez valamely karbonsav-anhidridet alkalmazunk, ilymódon egy (3) általános képletű származékot kapunk. Az újonnan bevitt acil-csoportot (a benziloxikarbonil-csoport pl.) célszerűen a szintézis utolsó lépésében szelektíve eltávolítjuk. Ilymódon egy szabad aminocsoporthoz jutunk. A reakció eredményeként egy (4) általános képletű vegyületet kapunk, a műveletet Ozawa és Jeanloz (J. Org. Chem.: 30. 448. (1965)) közleménye szerűit végezzük; az eljáráshoz klórecetsavat vagy még általánosabban kifejezve L-o<-klórkarbonsavat használunk. Az így kapott (4) általános képletű vegyületet valamely H-X-D-Glu(NH2 )-0-R?-hidroklorid általános képletü dipeptid-származékkal kapcsoljuk össze. Ez utóbbi peptid-származékokat Lefrancier és társai által (Int. J.Peptide Protein Rés.: 9. 249. /1977/ és 11.289. /1978/ és közlés alatt lévő dolgozat) kidolgozott eljárással állítjuk elő. Az (5) általános képletü glikopeptid-származékok kapcsolását is a fenti közlemények szerint végezhetjük el. Ettől eltekintve, a dipeptid-származékok, valamint az (5) általános képletű származékot szintézisénél bármely ismert megoldást alkalmazhatjuk. Az (5) általános képletü vegyületek katalitikus hidrogénezését ismert módon Lefrancier és társai szerint (1977, fent megadott hivatkozás) végezzük el. Ilymódon a (6) általános képletű vegyületeket kapjuk. Az (5) általános képletű származékokat szelektív debenzilidénezésnek vetjük alá, Merser és társai (Bio. Chem. 12 7 5 10 15 20 25 ,30 35 40 45 50 55 60
