184041. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glükopiranozil-peptidek előállítására
184 041 Biophys. Res. Commun.: 66. 1316. /1975/) sterint. Ilymódon (7) általános képletű származékokat kapjuk. A szacharid-részen, a 6-os helyzetben lévő primer hidroxil-csoport szelektív acilezését közvetlenül is elvégezhetjük; ennél a műveletnél az alkalmazott karbonsavanhidridet feleslegben kell alkalmazni. A művelet eredményeként valamely (8) általános képletű származékhoz jutunk. A (8) általános képletű vegyületeket teljesen eltérő megoldással (B reakcióvázlat) is előállíthatjuk. Az eljárást Kusumoto és társai (Tetrahedron Letters: 47. 4237 /1976/) szerint végezzük. A műveletnél a szacharid-rész primer alkohol-csoportját specifikus tozilezésnek vetjük alá. Másik megoldás szerint a (7) általános képletű származékok 4 és 6-os helyzetében lévő hidroxil-csoportokat dezacilezzük; a művelethez egy karbonsavanhidridet alkalmazunk feleslegben, ilymódon a (9) általános képletű vegyülethez jutunk. A D-glutamin-rész karboxil-csoportjának reakcióit, amelynek során R? = OH-csoportot valamely (5) vagy (7) általános képletű, R? helyében észter-csoportot tartalmazó vegyületté, vagy valamely (6), (8), (9) általános képletű vegyületté alakítjuk, Wang és társai (J. Org. Chem.: 42. 1286 /1977/) írják le (A reakcióvázlat). Ugyanilyen reakciósort alkalmazhatunk a (4) általános képletű származékok előállításánál is (B reakcióvázlat). Ez utóbbi reakcióvázlat szerint a szacharid-rész-6-os helyzetében lévő hidroxil-csoportot valamely hosszú szénláncú zsírsavval acilezzük. A találmány tárgyához tartozik a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek gyógyászati készítményekké való elkészítése is. A találmány tárgyát képezik a biológiai készítmények is, így pl. standard immunológiai adjuvánsok is; e készítményekhez a találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként alkalmazzuk. Az ilymódon előállított készítmények az immunológiai válasz szabályozójaként használhatók fel. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket olyan esetekben használjuk, amikor valamely immunológiai anyagra adott immunológiai válasz hatását kívánjuk erősíteni. Az immunológiai anyagok között szerepelhetnek természetes, vagy szintetikus eredetű, az immunológiai rendszert stimuláló anyagok. Az immunológiai anyag lehet gyenge hatású vagy erős hatású, de csak alacsony dózisban alkalmazható. Az immunológiai anyag hatása adott esetben csökkenhet, pl. az előzetes tisztítások következtében. Általában az immuno-regulátor vegyületek alkalmazása minden olyan esetben kedvező, hogyha az alkalmazott immunogén anyagtól nem várható megfelelő válasz. A találmány szerinti készítmények alkalmasak arra is, hogy állatgyógyászatban vagy humán gyógyászatban a vakcina formájában alkalmazott anyagok immunológiai hatását felerősítsék. A találmány szerinti gyógyászati készítmények legalább egy találmány szerinti vegyületet, továbbá megfelelő gyógyászati segédanyagot és az oltóanyagok elkészítésénél ismert segédanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti megoldás célszerűen azokra az oltóanyagokra terjed ki, amelyeknek az immunogén jellege erőteljes, azonban alkalmazásuk az anyag intenzív toxicitása vagy nem kívánatos mellékhatása miatt nehézkes. Azt 13 8 tapasztaltuk, hogy az immunogén hatásban fellépő veszteség kompenzálására eredményesen alkalmazhatók az adjuváns szerek. Az immunogén hatás csökkenése hígítás vagy a dózis csökkentése következtében léphet fel. A hatáscsökkentés célja általában a toxicitás vagy a mellékhatások kiküszöbölése. Hasonlóképpen erős hatású oltóanyagok esetében sor kerülhet az immunogén jelleg csökkenésére, pl. az anyag intenzív tisztítása következtében. A tisztítást rendszerint hatóanyag toxicitása vagy nem kívánatos mellékhatása miatt kell elvégezni. Különösen ez a helyzet bakteriális vagy vírusos eredetű toxinokból készült oltóanyagok esetében. Különösen, ha az oltóanyag olyan baktériumokat vagy vírusokat tartalmazott eredetileg, amelyek ellen a készítmény védelmet kíván nyújtani. Általában a találmány szerinti megoldást olyan antigének esetében alkalmazzuk, amelyeket kémiai vagy fizikai átalakításnak vetettünk alá, azért hogy az antigén nem kívánatos mellékhatásait kiküszöböljük, miközben az immunogén tulajdonságokat meg kívánjuk tartani. Ezek között a gyenge immunogén anyagok között, említjük meg az influenza-vírusból előállított szub-egységeket, amelyek mindössze a virus hemaglutinin és neuraminidáz részét tarthatják meg, és a nukleoproteineket és egyéb nukleotidákat eltávolítják. Hasonló a helyzet némely anatoxin esetében is, mint pl. a diftéria vagy tetanusz-virusból kinyerhető, oldható anyagok esetében, amelyeket a megfelelő baktériumokból nyert toxinok formaldehides és hő kezelésével állítanak elő. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, különösen azok, amelyek R? helyében 4 szénatomos csoportot tartalmaznak, kedvezően alkalmazhatók fertőző betegségek kezelésére. Meg kell jegyezni, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásukban alapvetően különböznek az általában alkalmazott antibiotikumoktól, minthogy ezek a készítmények in vitro nem fejtenek ki baktericid, vagy bakteriosztatikus hatást, ellenkezőleg in vitro ezek az anyagok az elkülönített makrofágokat aktiválják. In vivo kifejtett hatásukat a farmakológiai vizsgálatok bizonyítják. Az antibiotikumokkal ellentétben a találmány szerinti készítmények hatása nem korlátozódik bizonyos mikroorganizmus-féleségekre, ezt az eredményt azzal magyarázhatjuk, hogy a találmány szerinti készítmények hatása nem irányított, hanem a beteg immunológiai védekező mechanizmusára fejt ki nem specifikus hatást. Az immunológiai védekező mechanizmust a találmány szerinti készítmények stimulálják, és erőteljesebbé teszik. A találmány szerinti készítményeknek ez az antibiotikumoktól eltérő speciális hatása a készítményeket igen kedvezővé teszi, minthogy alkalmazhatók olyan esetekben is, ahol a patogén kórokozók antibiotikumokkal szemben rezisztenssé váltak. A találmány szerinti készítmények hatásmechanizmusa emlékeztet az ismert fertőzés ellenes vegyületek, mint pl. BCG vagy lipopoliszacharidok (LPS) hatására, amelyeket fertőzések kezelésére eredményesen lehet alkalmazni, anélkül, hogy mellékhatások, így pl. toxicitás lépne fel, ami az LPS vagy BCG alkalmazását korlátozzák. A találmány szerinti vegyületeket eredményesen lehet alkalmazni Klebsiella, Pseudomonas, Staphylococcusok és 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
