183984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új hexahidro-indolo [2,3-a]kinolizinum-észter-származékok előállítására
1 183 984 2 A találmány tárgya eljárás új ÍVa és/vagy IVb általános képletű hexahidro - indolo[2,3-a]kinolizinium - észter - származékok - mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R2 jelentése etilcsoport, X jelentése savmaradék - előállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű hexahidro - indolo[2,3-a]kinolizinium-vegyületet — mely képletben R2 és X jelentése a ÍVa és IVb általános képleteknél megadottal egyező - valamely III általános képletű metilén-malonsavdiészter-származékkal mely képletben R1 jelentése a IVa és IVb általános képleteknél megadottal egyező - bázikus katalizátor jelenlétében reagáltatunk. A fenti általános képletekben R' 1-4 szénatomos alkil-csoportként metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, tere-butil-csoportokat jelenthet. A IVa és IVb általános képletű vegyületek fontos közbenső termékek más, kiemelkedő gyógyászati hatású vegyületek például az értékes gyógyhatású vinkamin, vagy a még kiemelkedőbb gyógyhatású apovinkaminsav-etilészter (CavintonR) előállítási eljárásában, A II általános képletű kiindulási anyagokat mely képletben R2 jelentése etil-csoport és X jelentése savmaradék - a JACS H7, 1580 - 1589-ben leírtak szerint állítjuk elő. A III általános képletű kiindulási anyagokat a J. Org. Chcm, 4, 493(1939)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő, például malonsavészlerekből paraformaldehiddcl. A II és III általános képletű vegyületek reakcióját valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük. Szerves oldószerként például adott esetben halogénezett szénhidrogéneket, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint amilyen a diklórmetán vagy kloroform; alkoholokat, előnyösen 1-6 szénatomos alifás alkoholokat, mint amilyen a terc-butanol; acetonitrjlt stb. használhatunk. A reakciót valamilyen bázikus katalizátor, például alifás vagy gyűrűs szerves aminok, mint amilyen a dietilamin, trietilamin, piperidin, pirídin vagy katalitikus mennyiségű alkálifémalkoholátok, mint amilyen a kálium-tercier-butilát, hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletnek megfelelő hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően néhány órától néhány napig terjedhet. A III általános képletű reagens mennyiségétől függ a IVa és a IVb általános képletű vegyületek aránya a reakcióelegyben. Nagy fölöslegben alkalmazott III általános képletű vegyület esetén a reakció folyamán a IVa és IVb általános képletű vegyülelek mellett kisebb mennyiségben IVc általános képletű vegyület - mely képletben R1, R2 és X jelentése az. előzőekben a IVa és IVb általános képletnél megadottakkal egyező — is keletkezik. A gyakorlatban azonban célszerű a III általános képletű vegyületek mennyiségét úgy megválasztani, hogy kerüljük a túl nagy felesleg alkalmazását. A IVa, IVb és IVc általános képletű közbenső vegyületek újak. A reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a tennék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográíiás módon is elkülöníthetjük. A reakcióelegy feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel. A kapott vegyületeket további tisztítási műveleteknek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az. X savmaradék az alábbi savakból származtatható. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzocsav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, phidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulíonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mini amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint az aszparaginsav, glutaminsav stb. Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. /. példa 1 - Etil - 1 - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) -1.2.3.4.6.7 - hexahidro - indolo[2,3-ajkinolizin és 1- etil - 1 - (2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil - butil)-1.2.3.4.6.7 - hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 10,00 g (28,4 mmol) 1 - etil - 1,2,3,4,6,7 - hexahidro - 12H - indoIo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát 60 ml diklórmetánnal és 3,6 ml trietilaminnal (2,60 g, 25,7 mmol) készített szuszpenziójához keverés közben 8,0 ml (8,4 g, 48,8 mmol) metilénmalonsav-dietilészter 10 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két napig állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk, majd a párlási maradékként visszamaradó narancssárga olajat háromszor 30 ml éterrel, majd háromszor 30 ml pctroléterrel eldörzsölve mossuk. így 18 g olajos állapotú l - etil - I - (2',2' - dietoxikarbonil - etil) - 1,2,3,4,6,7- hexahidro - I2H- indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát és 1 - etil - 1 - (2',2',4',4'-tetraetoxikarbonil - bulil) -1.2.3.4.6.7 - hexahidro - 12H - indolo[2,3-a]kinolizin - 5 - ium - perklorát keverékét állítjuk elő, amelyet tisztítás nélkül viszünk továbbá következő rcakciolcpésbe 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
