183733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo benzodiazepin származékok előállítására

1

183 733

2

10-A mino-6,7-diklór-2-meti!-2,4-dih idro-1,2,3-triazolo[4,5-b][l, 5]benzodiazepin-hidroklorid

1,1 g 2-metil-4-[4,5-diklór-2-nitro-anilino]-l,2,3- -triazol-5-karbonitril 10 ml etanollal készült szuszpenziójához 2,0 g vízmentes ón(II)-kloridot adunk 10 ml tömény sósavban és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk egy órán át, lehűtjük és a kapott szilárd anyagot szűrjük és 70 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. Narancsszínű kristályos anyagot nyerünk, etanolból átkristályosítjuk, .olvadáspontja>255 °C, hozam: 100%.

2-Metil-4-[4,5-diklór-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5--karbonitril

1,7 g 4-amino-2-metil-l,2,3-triazolo-5-karbonitril 40 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogén alatt 1,0 g nátrium-hidridet adunk 50%-os olajos diszperzióban, szobahőmérsékleten. 15 perc múlva 2,13 g 2,4,5-triklór-nitrobenzolt adunk a keverékhez, melyet hat órán át nitrogén alatt keverünk. A mélyvörös oldatot jég-víz-sósav-keverékben hirtelen lehűtjük, majd szűrjük. Sárgás-narancs színű anyagot kapunk. A szilárd anyagot magnézium-szilikát oszlopon kromatografáljuk diklór-metánnal. A tisztított terméket etanolból átkristályosítjuk, narancsszínű szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja: 148—150 °C, hozam 91%.

Hasonló eredményeket kaptunk olyan (II) általános képletű vegyületekből kiindulva is, amelyek a 10- helyzetben aminocsoport helyett merkapto-, monovagy di(l—4 szénatomos)alkil-amino-, hidroxil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy (1—4 szénatomos)alkil-tiocsoportot tartalmaznak.

Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (I) általános képletű vegyületeket is: 7-Klór-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 200— 203 °C (acetonitril), hozam: 30%;

7 -Bróm-2-metil-10- [4-metil-l -piperazinil] -2,4-dihidro-l,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 183— 184 °C (etilacetát-n-hexán-elegy), hozam: 89%; 7-Trifluormetil-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4- -dihidro-l,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 109—111 °C (etilacetát-n-hexán-elegy), hozam: 71%;

2-Metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4-dihidro-l,2,3- -triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 182—184 °C (etilacetát-n-hexán-elegy), hozam: 50%; 7-Fluor-2-metil-10-[4-metil-1 -piperazinil]-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 178— 180 °C (etilacetát-n-hexán-elegy), hozam: 49%; 7-Klór-2-etil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin, op.: 180— 182 °C (etilacetát-n-hexán-elegy), hozam 54%;

A következő (II) általános képletű köztitermékeket állítottuk elő a fent leírt módszerrel: 10-Amino-7-klór-2-metil-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo [4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: 300°C (bomlással) (etanol), hozam: 91%; 10-Amino-7-bróm-2-metil-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo [4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: 287— 291 °C (etanol), hozam: 78%;

10-Amino-7-trifluormetil-2-metil-2,4-dihidro-l,2,3- -triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: >275 °C (etanol), hozam: 92%;

10-Amino-2-metil-2,4-dihidro-1,2,3 -triazolo[4,5 -b] [l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: >270 °C (etanol), hozam: 100%;

10-Amino-2-etil-7 - fluor-2,4-dihidro-1,2,3 -triazolo [4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: 270 °C (etanol), hozam: 100%;

10-Amino-7-klór-2-etil-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo [4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidroklorid, op.: 270 °C

(etanol), hozam: 88%;

A következő nitro-anilin-nitril-köztitermékeket izoláltuk a fenti vegyületek előállítása folyamán; 2-Metil-4-[4-klór-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 166—168 °C (etanol), hozam: 33%; 2-Metil-4- [4-bróm-2-nitro-anilino]-1,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 162—164 °C (etanol), hozam: 90%; 2-Metil-4-[4-trifluormetil-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 116—117 °C(etanol), hozam: 80%;

2-Metil-4-[2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 144—145 °C (etanol), hozam: 43%; 2-Etil-4-[4-fluor-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 115—116 °C (etanol), hozam: 61%; 2-Etil-4-[4-klór-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril, op.: 130—132 °C (etanol), hozam: 22%;

3. példa

7Fluor-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinilJ-4H-l, 2,3- triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin

a) 4-[4-Fluor-2-nitro-fenil-amino]-2-metll-l, 2,3-triazol-5 -karbonsav

10 ml etanol és 20 ml 2,5 n vizes kálium-hidroxidoidat elegyéhez 0,5 g 4-[4-fluor-2-nitro-fenil-amino]-metil-l,2,3-triazol-5-karbonitrilt adunk, és az reakc:óelegyet egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, vízbe öntjük és szűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Narancssárga szilárd anyagot kapunk, melyet etanolból átkristályosítunk. 0,5 g narancssárga, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja <250 °C.

b) Metil-4-[4'-fluor-2’-nitro-fenil-amino]-2-metil-1,2,3-triazol-S-karboxllát

0,3 g a) lépésben kapott karbonsavat 0 °C-on 20 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz cseppenként 0,5 ml tömény kénsavat adunk, és az oldatot egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Sárga szilárd anyagot kapunk, melyet kloroformmal extrahálunk, szűrünk és a szűrletet bepároljuk. 0,3 g narancssárga szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályosítás után 208,5—210,5 °C.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5