183733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo benzodiazepin származékok előállítására
1 183 733 2 7-Fluor-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-4H-l,2,3--triazolo[4,5-b][l,5Jbenzodiazepin 0,23 g b) lépésben kapott nitro-észtert 50 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz 0,2 g 10% fémtartalmú, etanolban szuszpendált szénhordozós palládium-katalizátor-iszapot adunk. Az oldatot Parr-készülékben 4-13 • KP Pa nyomáson és szobahőmérsékleten 60 percen keresztül hidrogénezzük. Az oldatot Celite-szűrőn átszűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Fehér, szilárd maradék formájában 4-[4' -fluor-2' -amino-fenil-amino]-2-metil-1,2,3-triazol-5-karboxilátot kapunk. A fenti fehér amino-észter, 0,5 ml N-metil-piperazin és 10 ml anizol elegyét nitrogén-bevezetővel, hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és keverővei ellátott háromnyakú lombikba helyezzük, és jégfürdőn, 0 °C-on nitrogén alatt keverjük. Az oldathoz lassan 10 ml anizolban oldott 0,5 ml titán-tetrakloridot adunk. A becsepegtetés után az elegyet keverés közben 90 °C-ra melegítjük, és egy éjszakán át a fenti hőmérsékleten tartjuk, mely idő elteltével 4-[4'-fluor-2'-amino-fenilamino] -1,2,3 -triazol-5 -karbonsav-4-metil-1 -piperazi - dot kapunk, olvadáspontja 148—149 °C. A fenti terméket 150°C-ra melegítjük és 72 órán keresztül a fenti hőmérsékleten tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet ezután keverés közben víz-ammónia-etilacetát-elegybe öntjük, majd Celite-szűrőn átszűrjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A barna olajos maradékot magnézium-szilikát oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metanol és kloroform 5:95 arányú elegyét használva, 0,03 g cím szerinti terméket kapunk, sárga kristályos anyag formájában, olvadáspontja etil-acetátból végzett átkristályosítás után 193—195 °C. 4. példa 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Hatóanyag 50 mg Keményítő 120 mg Mikrokristályos cellulóz 100 mg Poli(vinil-pirrolidon) (10%-os vizes oldatban) 13 mg Nátrium-karboximetil-keményítő 14 mg Magnézium-sztearát 3 mg Összesen: 300 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt alapo san összekeverjük. A poli(vinil-pirrolidon) oldatát a kapott porral összekeverjük és szitán átnyomjuk. A kapott szemcsés anyagot szárítjuk, majd újra átpaszí rozzuk. Ezután hozzáadjuk a karboximetil-keményítőt és a magnézium-sztearátot a kapott szemcsés anyaghoz, majd keverés után tablettát készítünk belő le tablettázó gépen, a tabletta súlya 300 mg. 5. példa 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták készítése Hatóanyag 100 mg Szárított keményítő 98 mg Magnézium-sztearát 2 mg összesen: 200 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a magnéziumsztearátot átpaszírozzuk és kemény zselatin kapszulákba töltjük, 200 mg mennyiségben. 6. példa 100 mg hatóanyagot tartalmazó kúp készítése Aktív alkotórész 100 mg Telített zsírsav-gliceridekkel 2000 mg-ra egészítjük ki. A hatóanyagot szitán átnyomjuk, és szuszpendáljuk az előzőleg minimális melegítéssel megolvasztott telített zsírsavat tartalmazó gliceridben. A keveréket ezután 2 g névleges kapacitású kúpformába öntjük, és hűlni hagyjuk. 7. példa 5 ml 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió készítése Hatóanyag 50 mg Nátrium-karboximetil-cellulóz 50 mg Szacharóz 1,25 g p-Hidroxi-benzoátok 0,5 mg ízesítő anyag q. s. Színező anyag q. s. Tisztított víz ad 5 ml A hatóanyagot szitán átnyomjuk és addig keverjük a karboximetil-cellulózzal és a vízben oldott cukorral, míg sima pasztát képez. A p-hidroxi-benzoátokat, íz- és színanyagokat kevés vízben oldjuk és keverés közben hozzáadjuk. Ezután megfelelő mennyiségű vízzel a kívánt végtérfogatra egészítjük ki. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű triazolobenzodiazepin-származékok előállítására — a képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport, R3 egy (VII) általános képletű csoportot jelent, az utóbbi képletben R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R4 jelentése a triazolgyűrű 1-, 2-, vagy 4-helyzetében kapcsolódó 1—4 szénatomos alkilcsoport — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
