183733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo benzodiazepin származékok előállítására
1 183 733 2 Ugyanakkor az ismert (2) általános képletű vegyületcsoport leghatásosabb tagja, a (3) képletű vegyület IC50 értékét 11,00 (imól/l-nek találtuk. Tekintettel arra, hogy a fenti tesztben a vizsgálandó vegyületek és a neurotranszmitterek közötti kölcsönhatás erősségét mérjük, az eredményekből a vegyüli tek központi idegrendszeri hatására következtethetünk. A fenti vizsgálati eredmények szerint az (I) általános képletű vegyületek erősen hatnak a központi idegrendszerre; neuroleptikus, nyugtató vagy relaxáns, szorongást oldó vagy hányingert csökkentő hatásuk van. Ezek a tulajdonságok magas terápiás indexszel párosulva a vegyületeket alkalmassá teszik enyhe szorongásos állapotok és bizonyos pszichotikus állapotok, például a skizofrénia vagy az akut mánia kezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek széles dózis-tartományban hatásosak, az egyes esetekben alkalmazott dózisok a vegyület szerkezetétől, a beteg állapotától, a kezelt emlős fajtájától és súlyától függnek. Noha a szükséges dózis rendes körülmények között 0,5—50 mg/kg közötti érték naponta, felnőtt emberek kezelésében például 5—500 mg napi dózis is alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket rendszerint szájon át vagy injekció formájában adjuk be. Erre a célra a vegyületeket gyógyszerkészít mény formájában használjuk. A gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban használatos módszer szerint állítjuk elő, és azok legalább egy hatóanyagot tar talmaznak. A gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyagot általában összekeverjük vagy hígítjuk a hordozóval, vagy bezárjuk a hordozóba, amely kapszula, zacskó, vagy papír vagy egyéb tartó lehet. A hí gításra használt hordozó lehet szilárd, képlékeny vagy folyékony anyag, mely vehikulumként, kötőanyagként vagy oldószerként szolgál. Megfelelő hordozó például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragantgyanta, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnéziumsztearát vagy ásványi olaj. A készítményt kívánt esetben úgy is el lehet készíteni, hogy a hatóanyag gyors, hosszantartó vagy késleltetett felszívódását biztosítsa a beteg szervezetében a beadás után. A beadás módjától függően az előbb említett készítményeket tabletta, kapszula vagy szuszpenzió formájában készítjük el orális adagoláshoz, parenterális adáshoz injekció-oldatot készítünk, illetve kúp formában alkalmazzuk. A készítmények előnyösen egységes adagolási formában készülnek, minden adag 1—200 mg, vagy gyakrabban 5—100 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani: 1. példa 7-Fluor-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4-dihidro-1,2,3-triazolo[4,5-b][l, 5Jbenzodiazepin 2,68 g 10-amino-7-fluor-2-metil-2,4-dihidro-l,2,3- -triazolo[4,5-b][l,51benzodiazepin-hidrokloridot adunk 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxid, 10 ml toluol és 3,3 ml vízmentes N-metil-piperazin keverékéhez, majd 20 percen át nitrogéngázzal levegőmentesítjük. Az oldatot olajfürdőn 125 °C-ra melegítjük, nitrogén alatt 5 órán át kevertetjük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 33,3 ml desztillált vizet adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 25 °C alatt tartjuk. 5 °C-on két órán át keverjük, a kapott szuszpenziót leszűrjük és csökkentett nyomáson 70 °C-on szárítjuk. Sárga, kristályos, szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát-n-hexán-elegyből átkristályosítunk, op.: 195— 197 °C. Hozam: 65%. 10-Amino-7-ßuor-2-metil-2,4-dihidro-l,2,3-triazolo [4,5-b]-[l,5]benzodiazepin-hidroklorid 2,62 g 5-ciano-2-metil-4-[4-fluor-2-nitro-anilino]-1,2,3-triazol 25 ml etanollal készült szuszpenziójához 5,7 g vízmentes ón(II)-kloridot adunk 25 ml tömény sósavban és az oldatot visszafolyató hűtő alatt melegítjük egy órán át, lehűtjük és a kapott szilárd anyagot szűrjük. Halványsárga kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 275 °C, hozam: 100%. 2-Metil-4-[4-fluor-2-nitro-anilino]-l,2,3-triazol-5-karbonitril 1,7 g 4-amino-2-metil-l,2,3-triazol-5-karbonitril 35 ml tetrahidrofuránnal nitrogén-atmoszférában készült oldatához 1,0 g nátrium-hidridet adunk 50% olajos diszperzióban, szobahőmérsékleten. 15 perc múlva 2,22 g 2,5-difluor-nitro-benzolt adunk az elegyhez, majd egy éjszakán át nitrogén alatt keverjük. A mélyvörös oldatot ezután hirtelen lehűtjük jégvíz-sósav-keverékkel, majd szűrve narancsszínű szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot magnéziumszilikát oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazva, a tisztított terméket etilacetát-etanol-elegyből átkristályosítjuk, narancsszínű kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 159— 160 °C, hozam: 79%. 2. példa 6,7-Dikl6r-2-metil-10-[4-metil-l-piperazinil]-2,4-dihidro-l,2,3-triazoIo[4,5-b][l,5]benzodiazepin 0,84 g 10-amino-6,7-diklór-2-metil-2,4-dihidrol,2,3- triazolo[4,5-b][l,5]benzodiazepin-hidrokloridot adunk 5 ml vízmentes dimetil-szulfoxid, 5 ml toluol és 1 ml N-metil-piperazin elegyéhez, melyet nitrogénnel 20 percen át egőtelenítettünk. A kevert oldatot ezután olajfürdőn 125 °C-on melegítjük, nitrogén alatt 16 órán át, szobahőmérsékletre hűtjük és 10 ml desztillált vizet adunk hozzá, a hőmérsékletet 25 °C alatt tartva. 5 °C-on fél órán át tartó keverés után a kapott szuszpenziót leszűrjük és 70 °C-on csökkentett nyomáson szántjuk. Sárgás-barna szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát-n-hexán-elegyből átkristályosítunk, sárga kristályos anyagot nyerünk, olvadáspontja.: 217,5—218,5 °C, hozam: 83%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
