183721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus imin-származékok előállítására
1 183 721 2 A találmány tárgya eljárás új antiaritmiás hatású ciklikus imin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben A karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot, B oxigénatomot vagy imino-csoportot, R hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot, Xi és X2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, halogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot, aminocsoportot vagy nitrocsoportot jelent, n = 6 vagy 7, és m = 0 vagy 1. A leírásban rövid szénláncú alkilcsoporton egyenes vagy elágazó láncú, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot (pl. metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, szek.-butil, stb.) értünk. A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot (fluór, klór, bróm és jód) magában foglalja. A szív- és érrendszeri megbetegedések mindmáig a haláloki statisztikák első helyén szerepelnek. Ezért világszerte jelentős erőfeszítések történnek kellő hatékonyságú új kardiovaszkuláris vegyületek előállítása és kifejlesztése terén. A szív ritmuszavarainak kezelésében máig is használatos a kinidin ill. rokon vegyületei (Br. Heart J. 38 381 1976). Elsősorban aritmia, pitvarlebegés és -remegés valamint paroxismalis tachikardia esetén alkalmazzák. Toxikus mellékhatásaival azonban számolni kell. Gyakori az egyéni túlérzékenység, látási zavarok, fejfájás, hányinger, súlyos asztmás tünetek. Mindezek indokolták, hogy olyan új vegyületeket keressünk, amelyek kedvezőbb terápiás indexük alapján a fenti, nemkívánt mellékhatásokkal nem rendelkeznek. Az (I) általános képletű új ciklikus imin-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A karbonilcsoportot, B iminocsoportot jelent, és m = 0 valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk; vagy b) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A hidroximetilén-csoportot, B oxigénatomot jelent, és m = 1 valamely (IV) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott —, vagy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben Xi és X2 jelentése a fent megadott, Z pedig halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk, vagy c) azoknak a vegyületeknek előállítása céljából, amelyeknek (I) általános képletében A hidroximetilén-csoportot B iminocsoportot jelent, és m = 1, valamely (VIII) általános képletű vegyületet — a képletben X] és X2 jelentése a fent megadott, Z halogénatomot jelent — valamely (III) általános képletű ciklikus iminnel — a képletben n jelentése a fent megadott — reagáltatunk. A találmány szerinti a) eljárást, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen protikus vagy apoláros-aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Alifás alkoholok (metanol, etanol, i-propanol, stb.), dimetilformamid, dimetil-acetamid, stb. előnyösen alkalmazhatók erre a célra. A reagáltatás széles hőmérséklet-intervallumban (0 °C—160 °C) történhet. Célszerűen az oldószer forráspontján hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerinti b) eljárás értelmében valamely (IV) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (III) általános képletű ciklikus iminnel. A reakciót célszerűen oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen alifás alkoholok (metanol, etanol, i-propanol), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol), dimetilformamid, dimetilacetamid, alkalmazhatók oldószerként, de végrehajtható a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül is, a ciklikus imin feleslegben. A reagáltatást célszerűen emelt hőmérsékleten (60 °C— 160 °C), előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük. Amennyiben a ciklikus imin feleslegében dolgozunk, előnyösen 140—150 °C körüli hőmérsékletet alkalmazunk. A találmány szerinti b) eljáráson belül az általános képletű vegyületeket ciklikus iminnel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószerben (pl. alifás alkohol, aromás szénhidrogén, stb.) hajtjuk végre emelt (60—160 °C) hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. Az alkalmazott ciklikus imin feleslege is szolgálhat oldószerként. A találmány szerinti c) eljárást a (VIII) és (III) általános képletű vegyületek reagáltatását célszerűen oldószerben, előnyösen alifás alkoholokban, aromás szénhidrogénekben, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy dimetil-acetamidban hajtjuk végre. Végrehajtható a reakció külön oldószer alkalmazása nélkül is, a ciklikus imin feleslegében. A reagáltatást célszerűen magas hőmérsékleten — 100 °C — előnyösen az elegy forráspontján végezzük. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek egy része ismert (pl. 96,283 lsz. holland szabadalmi leírás), 2,043.469 lesz. francia szabadalmi leírás), más részük a J, Med. Chem. 221171 (1979) szakfolyóiratban ismertetett általános módszer szerint állítható elő. A (III) általános képletű ciklikus iminek kereskedelmi forgalomban vannak. A (IV) általános képletű vegyületek egy része ugyancsak ismert (pl. Zsur. Obshchei Khim. 27 1223—6 (1975), vagy az 52105137 lsz. japán szabadalmi leírás szerint állítható elő. Az (V) általános képletű vegyületek a J. Chem. Soc. 1954 1571-7 szakfolyóiratban megjelent közleményből ismertek, illetve az ott leírt módszerrel állíthatók elő. A (VI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban vannak. A (VIII) általános képletű vegyületek egy része, illetve az előállításukra alkalmazható módszer a J. Med. Chem. 10 (2) (1967) szakközleményből ismert. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
