183721. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklikus imin-származékok előállítására
1 183 721 2 A találmány szerint előállított vegyületek elsősorban antiarritmiás hatásukkal tűnnek ki, amelynek vizsgálata chloralose-urethannal (50/30 mg/kg i. v.) altatott, 1,2—3,5 kg-os macskákon történt a szívpitvarok, ill. -kamrák fibrillo-flutterének kiváltásához szükséges minimális áramerősség (az ún. fibrillációs küszöb) változásainak követésével Szekeres és mtsai módszere szerint (Szekeres, Méhes és Papp: Brit. J. Pharmacol. 17: 167, 1961; Szekeres és Papp: Experimental cardiac arrhythmias and antiarrhythmic drugs. Akadémiai Kiadó, Budapest, 1971 ; Szekeres és Papp: Experimental cardiac arrhythmias, Hdb. exp. Pharmacol. XVI/3: 131, 1975). — Az antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás indexek kiszámítására az LD50/ED50 hányados alapján került sor, ahol az LDjo a patkányon az állatok 50%-ának elhullását 5 eredményező dózisnak, az ED50 a macskán az elektromos fibrillációs küszöb 50%-os emelkedését előidéző adagnak felel meg. Az LD 50 meghatározása 180— 220 g-os, hímnemű Wistar patkányokon, Litchfield és Wilcoxon (J. Pharmacol, exp. Ther. 95: 49, 1949) 10 módszere szerint történt. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze: I. táblázat Pitvar Kamra Vegyület (Példa sorszáma) Therápiás index Therápiás index Relatív aktivitás* LD50 : ED50 (i.v.) (i.v.) LD50 : ED50 (p.os.) (i.v.) Relatív aktivitás* LDjo : ED50 (i.v.) (i.v.) LD50 : ED50 (p.os.) (i.v.) 5 7,14 13,3 189 9,04 7,7 110 6 12,50 23,9 1964 2,80 2,8 229 7 8,54 20,7 439 7,85 9,9 209 Chinidin 1,00 13,4 280 1,00 6,9 145 * Fibrillációs küszöb technikával meghatározott antiarritmiás aktivitásból (ED50 mg/kg i.v.) számolt relatív aktivitás altatott macskán. Az i.v. és p.os. LDjo értékek meghatározása patkányon történt. A fenti adatokból látható, hogy a vizsgált vegyületek antiaritmiás aktivitása mind pitvaron, mind kamrán igen jelentősen felülmúlja a chinidinét. A pitvari (ill. supraventriculáris) antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás index a legkedvezőbb a 6. példa szerinti vegyület esetében, amelynek értéke kb. 1,8-szerese (i.v. toxicitás), ill. mintegy 7-szerese (per os toxicitás) a chinidinének. Az antiaritmiás aktivitásra vonatkozó terápiás indexek kamrán mindhárom Vegyület esetében kisebbek, mint pitvaron. Mégis figyelemre méltó, hogy a per os LD5o/i.v.ED5o hányados a 6. példa szerinti vegyületnél megközelítően 1,6-szorosa, az i.v.LDso/i.v.EDso hányados értéke a 7. példa szerinti vegyület esetében mintegy 1/4-szerese a chinidinének. 30 Az antiaritmiás aktivitásának megfelelően izolált nyúlszívpreparátumokon szívelektrofiziológiai módszerekkel (Papp és Szekeres: In: Antoni és Effert (Eds.): Herzrhythmusstörungen, Schattauer Verlag, Stuttgart—New York, 1973, p. 34) vizsgálva, az 5., 6. 35 és 7. példa szerinti vegyület egyaránt csökkenti a jobb pitvart spontán-frekvenciát, növeli az elektromos ingerküszöböt, megnyújtja az effektiv refrakterszakot és az ingerületvezetés idejét. Az erre vonatkozó adatokat a 2. táblázatban tüntettük fel, az alapérték 40 %-ában. 2. táblázat Vegyület (Példa sorszáma) Koncent- SPONTÁN INGERVEZETÉS ráció FREKVENCIA IDEJE (mg/1) jobb pitvar bal pitvar EFFEKTIV REFRAKTER PERIÓDUS bal pitvar papilláris izom ELEKTROMOS INGERKÜSZÖB bal pitvar papilláris izom 5. 0,2 —4±2 +38± 10 + 10±3 + 9+5 +24+9 +46+18 6. 0,2 —7± 1 + 15+ 3 + 3+2 + 4+2 + 19+8 + 9+4 7. 0,5-9±1 +28± 8 + 11+2 + 10+2 +25+5 +29+4 CHINIDIN 5 —12± 1 +90± 8 +32+7 +55+9 + 120+12 +56+6 Nembutállal (35 mg/kg i.v.) altatott kutyán 0,5—2 mg/kg-os i.v. adagban a vegyületek mérsékelten csökkentik az artériás vérnyomást, az 5. és 6. példa szerinti vegyület csökkenti a coronaria-rezisztenciát, javítja a szívizom oxigenizációját, fokozza az artéria femora- 60 lis vérátáramlását, s az 5. példa szerinti vegyület az artéria carotis vérátáramlását is növeli. A 6. példa vegyülete erős helyi érzéstelenítő hatással is rendelkezik, béka nervus ischiadicusának akciós potenciálján vizsgálva (módszer: Papp és Vaughan 65 Williams Brit. J. Pharmacol. 37: 380, 1969), helyi érzéstelenítő aktivitása 2,7-szer nagyobb, mint a lidocainé. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszerkészítésben alkalmazott vivő-, adalék- és segédanyagok felhasználásával önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyszerekké. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk: 3
