183704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfinilcsoporttal szubsztituált imidazo[4,5-b] piridinek és-pirimidinek előállítására
1 183 704 2 II. referencia példa 2-(2-Metoxi-4-metilszi(lßnil-fenil)lH-imidazo[4,5-b]-piridin 135,6 g (0,5 mól) 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]-piridin 600 ml 80%-os ecetsavval készült oldatához 57 g 30%-os hidrogénperoxidot adunk, és a reakciókcveréket laboratóriumi hőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk. Ekkor további 5 g 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá, és újabb három napig hagyjuk állni laboratóriumi hőmérsékleten. Ezután az oxidációt megszakítjuk, a rcakcióelegyet 3 liter jeges vízbe öntjük, tömény ammóniával 9 pH értéket állítunk be, éc kloroformmal háromszor extrahálunk. Az egyesített kivonatokat megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers termék vékonyréteg-kromatográfiai összehasonlítás szerint körülbelül 3% kiindulási anyagot, 4% szulfont és 2% egyéb ismeretlen szennyezést tartalmaz. Az anyagot 4000 g kovasavgélen tisztítjuk (eluálásra 3% acetont tartalmazó kloroformot használunk), és acetonból való átkristályosítás után 72,2 g (50,3%) terméket kapunk. Olvadáspontja 198—199 °C. A termék vékonyréteg-kromatogramja szerint (60 f 254 jelű kovasavgél lemez, gyártó: E. Merck, Darmstadt, NSZK; kifejlesztőszer: 85:15 arányú kloroform-etanol-elegy) 0,1% szulfidot, 0,5% szulfont és 0,85% ismeretlen szennyezést tartalmaz. I. példa 2-(2-Metoxi-4-metilszulfinil-feniI)- 1 H-imidazo[4,5-bJ-pirídin 229,8 g 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]-piridinx0,5 metanol és 72,1 g nátriumracetát 1,5 liter jégecettel készült szuszpenziójához erőteljes keverés közben 150 ml jégecetben oldott 41,1 ml brómot csepegtetünk 20 és 25 °C között, majd a reakcióelegyet körülbelül 1 kg jégre öntjük, és pH-ját tömény ammóniával körülbelül 25 °C-on 9 értékre állítjuk be. A vizes fázist három ízben, összesen 3 liter kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisból vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás és aktívszenes kezelés után a 200 g maradékig eltávolítjuk az oldószert, és a kezdődő kristályosodást 40 ml metanol hozzáadásával és 40—45 °C-ra való melegítéssel akadályozzuk meg. Az 1,2 liter acetonnal kicsapott terméket leszívatjuk, 300 ml metanol és 300 ml metilénklorid elegyében 40 °C-on feloldjuk, majd vákuumban körülbelül 150 ml oldószermaradékig bepárolva újra kicsapjuk 1 liter acetonnal. Leszívatás után a terméket 200 ml aceton és 300 ml n-hexán elegyével mossuk. Kitermelés: 175,lg. Olvadáspont: 201—202 °C. Az anyalúg bepárlásával és aceton hozzáadásával további 200—201 °C olvadáspontú 36,3 g terméket kapunk. Összkitermelés: 211,4 g (92 %). Az így kapott termék vékonyréteg-kromatogramja szerint (60 F 254 jelű kovasavgél lemez, gyártó: E. Merck cég, Darmstadt, NSZK; kifejlesztőszer: kloroform és etanol 85:15 arányú elegye) 0,05% szulfont és 0,25% ismeretlen szennyezést tartalmaz. 2. példa 2-(2-Meloxi-4-metilszulfinil-fenil)lH-imidazo[4,5b]-piridin 30 ml 50%-os ecetsavban oldott 5,4 g (0,02 mól) 2-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-1 H-imidazo[4,5-b]-piridinhez 20 percen belül, szobahőmérsékleten, keverés közben a következő oldatot adjuk: 6 g nátrium-hidroxidhoz 50 ml vízben keverés és jeges hűtés közben 4,8 g^ 1,5 ml (0,03 mól) brómot csepegtetünk. A reakció befejeztével további hűtés közben 45 ml ecetsavval megsavanyítjuk az oldatot. A kapott reakciókeveréket még 5 percig keverjük, majd 100 ml vízzel felhígítjuk, pH-ját tömény ammóniával 8-ra állítjuk be, és etilacetáttal háromszor kirázzuk. Ezután kloroformmal háromszor extraháljuk, a kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert vákuumban kiűzzük, és a mézszerű maradékot 100 ml acetonban feloldjuk. A szulfoxid kikristályosodása azonnal megkezdődik. A fehér színű terméket leszívatjuk, acetonnal, majd n-hexánnal Mossuk, és megszárítjuk. Kitermelés: 4,8 g (83,6%). Olvadáspont: 200—200 °C. 3. példa S-(2-Metoxi-4-metilsziilfinil-fenil)-purin 250,2 g 8-(2-metoxi-4-metiltio-fenil)-purin-hidroklorid 1,4 liter 50%-os ecetsavval készült szuszpenziójához 142,0 g vízmentes nátriumacetátot adunk, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután erőteljes keverés közben, egy órán belül 127,9 g bróm 120 ml jégecettel készült oldatát csepegtetjük hozzá; eközben a reakcióelegy hőmérséklete 22 °C-ról 27 °C-ra emelkedik. A brómhozzáadás befejeztével még 10 percig folytatjuk a keverést, majd a pH értékét káliumkarbonát-oldattal 7,5-re állítjuk be, és szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést; körülbelül egy óra elteltével csapadék kezd kikristályosodni. A reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd leszívatjuk, hideg vízzel mossuk, és vákuumban 50 °C-on megszárítjuk. A termék tisztítására 2 ízben feloldjuk körülbelül 1 liter vízben 50 °C-on, és az oldatot aktívszénnel kezeljük; majd 10 °C-on lassan hagyjuk kikristályosodni. Ezután 70 °C-on vákuumban foszforpentoxid fölött megszárítjuk. Kitermelés: 167 g (72%). Olvadáspont: 236—238 °. Az 1—3. példákkal analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-(2-metoxi-4-etilszulfinil-fenil)-lH-imidazo[4,5-b]piridin-hidroklorid; olvadáspontja: 122—123 °C; 2-(2-metoxi-5-metilszulfinil-fenil)-1 H-imidazo[4,5- -bjpiridin, olvadáspontja: 211—212 °C; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
