183680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolinonok előállítására
1 183 680 2 Hatóanyag K 1000 mg/kg p.o. L 1000 mg/kg p.o. M 1000 mg/kg p.o. N 1000 mg/kg p.o. O 1000 mg/kg p.o. P 1000 mg/kg p.o. Q 1000 mg/kg p.o. R 1000 mg/kg p.o. S 1000 mg/kg p.o. Toxicilás (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 puszttilt el) (6 állatból 0 pusztult el) (6 állatból 0 pusztult el) Az I általános képletű új vegyületek farmakológiái tulajdonságai alapján trombo-embóliás megbetegedések, így koszorúér-infarktus, cerebrális infarktus, úgynevezett átmeneti ischaemiás rohamok, Amaurosis fugax, arteriosclerosis megelőzésére, valamint áttételek kialakulásának a megelőzésére alkalmasak, és — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — a szokásos gyógyászati készítményekké, így drazsékká, tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Az egyszeri adag naponta 2—3 alkalommal 50—100 mg, így a napi adag 100-300 mg. A technika állását képező 141 829 számú Német Demokratikus Köztársaság-beli szabadalmi leírás 174. és 175. példájában ismertetett 5-(4-fenil-merkapto-butoxi)-indolinon-2 (X vegyület), illetve 5-(4-fenil-szulfinil-butoxi)-indolinon-2 (Y vegyület) biológiai tulajdonságainak fentiek szerint végzett vizsgálatában a következő eredményeket kaptuk: Vérzési idő meghosszabbodása %-ban, 1 óra múlva X vegyület +2% Y vegyület +2% PDE gátlás, IC50 (pmól/liter) X vegyület 3,00 Y vegyület 5,60 Az eredményeket a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményekkel összehasonlítva az új vegyületek előnyösebb hatása szembetűnő mind a trombózisellenes hatásban, mind a PDE gátlásában. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. A kiindulási anyagok előállítása. Hegyéből át kristályosítjuk, így fehérszínü kristályokat kapunk, amelyeknek olvadáspontja 81—84 °C b) 3,3-D:metil-5-(4-hidroxi-butoxi)-indolinon-2 5 Az a) lépésben kapott kristályos anyagot 1275 ml metanolban elkeverjük, és külső hűtés közben hozzákeverünk 425 ml (2,5x0,85 mól) 5n nátrium-hidoxid-oldatot oly módon, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjen 18 °C fölé. 40 perc múlva a vörösszínű 10 oldatot 5n sósav-oldattal semlegesítjük és rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk. Az olajszerű maradékot kis mennyiségű ciklohexanol hozzáadásával etil-acerátból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 112—113°C 15 Hozam: 159,8 g (75,4%). c) 3,3-Dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2 74,8g 3,3-dimetil-5-(4-hidroxi-butoxi)-indo!inon-2-t 1 liter toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 0,9 li- 2Ü ter tionil-kloridot és az elegyet 2 órán át forraljuk. Ezután az illő alkotórészeket rotációs bepárlóban vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kis mennyiségű etil-acetát hozzáadásával petroléterből átkristályosítjuk. 25 Olvadáspont: 83,5—85 °C. Hozam: 64,2 g (80%). 30 B. példa 3,3-Dime(il-5-(5-bróm-per, ioxi)-indolinon-2 19,3 g (4x0,07 mól) vízmentes kálium-karbonátot és 12,4 g (0,07 mól) 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-t 35 10 percen át keverünk 70 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban, majd az elegyet összekeverjük 64,4 g (4x0,07 mól) 1,5-dibróm-pentánnal. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük, ezután felhígítjuk 350 ml jeges vízzel és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 40 bepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon azonos térfogatrész ciklohexán és etil-acetát eleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióból kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 80,5—85,0 °C. Hozam: 14,9 g (65,2%). 45 C. példa A. példa 3,3-Dimetil-5-(4-klór-butoxi)-indolinon-2 a) 3,3-Dimetil-S-(4-acetoxi-butoxi)-indolinon-2 117,5 g (0,85 mól) vízmentes kálium-karbonát 680 ml szulfolánnal készített szuszpenziójához erőteljes keverés közben hozzáadunk 150,6 g (0,85 mól) 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-t, majd hozzáfolyatunk 199,0 g (1,2 x 0,85 mól) 4-acetoxi-butil-bromidot és az elegyet 2,5 órán át 85-90 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után jég-víz eleggyel keverjük össze, jégecettel megsavanyítjuk és 10 literre felhígítjuk. 2 óra múlva a kivált kristályokat leszivatjuk, vízzel mossuk és szobahőmérsékleten légcirkulációs szárítószekrényben megszárítjuk. A termék egy próbáját ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú 3,3-Dimetil-5-(3-klór-propoxi)-indo!inon-2 50 A B. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-ből és l-klór-3-bróm-propánból. Olvadáspont: 68—70 °C. Kitermelés: 71%. D. példa 3,3-Dimetil-5-(2-klór-etoxi)-indolinon-2 60 A B. példában leírt módon állítjuk elő 3,3-dimetil-5-hidroxi-indolinon-2-ből és benzolszulfonsav-2- -klór-etil-észtcrből. Olvadáspont: 151 —152 °C. Kitermelés: 60%. $5 A végtermékek előállítása. 5
