183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183 652 2 talitikus redukciót, szobahőmérsékleten és 1 atm nyomáson végezzük. Amikor a hidrogénfelvétel már megszűnt, a felül elhelyezkedő réteget dekantálással eltávolítjuk és a csapadékot kétszer vagy háromszor mossuk etanollal. A felül elhelyezkedő réteget és a mosófolyadékokat összegyűjtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etil-acetátban feloldjuk és az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és 30 g diatomafölddel együtt leszűrjük. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk a szűrlettől, Vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószernek csökkentett nyomáson történő ledesztillálása után 24 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, enyhén sárga, viszkózus olaj formájában. IR spektrum vügí* cm'1: 1730 (észter), 1640 (amid) NMR spektrum (CDC13), Ô: 1,27 (3H, t, CH3), 1,40 (9H, s, CH3x3), 1,8—2,2 (3H, m, CH3), 2,6—4,5 (10H, m), 3,8—3,9 (2H, m, CH2), 4,2 (2H, q, CH2), 4,9 (1H, t, CH), 7,1—7,4 (9H, m, Ph) 3. példa A 2. példa szerint előállított N-(l-etoxikarbonil-3- -fenilpropil)-L-aIanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert 700 g szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként benzol és aceton (10:1—4:2 arányú elegyét és metanol és benzol 1:9 arányú elegyet használva. így két frakciót kapunk. Mindkét frakciót tovább tisztítjuk a fenti eljárás szerint, 400 g szilikagél oszlopon kromatografálva. Az 1. frakció 2 g N-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert ad, színtelen viszkózus olaj formájában. [a]S—16,4° (c = 1, metanol). Másrészt, a második frakció 16,5 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert eredményez, színtelen viszkózus olaj formájában. [a]f?—12,6° (c= 1, metanol). 4. példa A 3. példa szerint előállított N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészterből 5 g-ot feloldunk 5 ml ecetsavban és 20 ml 25% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavat adunk az oldathoz, majd az elegyet 10 percig rázatjuk. 300 ml etil-éter hozzáadására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel összegyűjtve, 5 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 180—183 °C. [a]g> +15,6° (c = 1,4, metanol). 5. példa A 3. példa szerint előállított N-l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil-L-alanil-W-(indán-2-iI)-glicin-terc-butilésztert a 4. példa szerint kezelve N-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(índán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk színtelen kristályok formájában, melyek olvadáspontja 150—155 °C). [a]í?—20,2° (c— 1, metanol). 6. példa 500 ml etil-acetát, 33 g nátrium-hidrogén-karbonát és 500 ml víz elegyéhez 16,2 g N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot adunk, melyet a 4. példa szerinti eljárással állítottunk elő. Az elegyet az oldódás befejeztéig keverjük, majd pH-ját In sósavval 4-re állítjuk be. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 20 ml 7n etanolos sósavoldat hozzáadása után csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 250 ml etil-étert és 250 ml, petrolétert adunk, és a keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtve N-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-aIanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk, színtelen kristályok formájában. A terméket aceton és In sósav elegyéből átkristályosítva színtelen lemezeket kapunk, melyek olvadáspontja 166—170 °C. Bomlik. [a]t?-i-18,5° (c = 1, metanol). IR spektrum v®1 cm'1: 1740 (COOQHj), 1705 (COOH), 1640 (CO—N) 7. példa 40 ml etanolban feloldunk 4,1 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot, majd 0,85 g nátrium-acetátot 2 ml ecetsavat, 5 g 2-oxo-4-fenilvajsav-propilésztert és 5 g molekula szűrőt (3A típusú) adunk hozzá. Ezután 20 ml etanolban szuszpendált 6 g Raney-nikkelt adunk az oldathoz és a katalitikus reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson végezzük. Mikor a hidrogénfelvétel már megszűnt, a felül elhelyezkedő réteget dekantálással elválasztjuk. A csapadékot kétszer vagy háromszor etanollal mossuk. A felül elhelyezkedő réteget és a mosófolyadékokat egyesítjük és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetáttal és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk. 10 g diatomaföldön leszűrjük és a szűrlet etil-acetátos rétegét elválasztva vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. N-(l-propoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2- -il)-glicin-terc-butilésztert kapunk enyhén sárga viszkózus olaj formájában. Ehhez 3 ml ecetsavat és 12 ml 25%-os hidrogén-bromid-oldatot adunk (ecetsavas oldat) és az elegyet a reakció elősegítése érdekében mintegy 15 percig rázzuk. 150 ml etil-éter hozzáadására kristályos csapadék képződik, melyet szűréssel összegyűjtve 3,4 g N-(l-propoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk, színtelen kristályok formájában. Ezeket 70 ml víz és 70 ml etil-acetát elegyéhez adjuk és az elegyet keverjük, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a pH-ját 3—4-re állítjuk be, 10%-os sósavoldattal. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és etanolos sósavval megsavanyítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 150 ml etil-étert adunk a maradékhoz. Az elegyet 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
