183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183 652 2 1. táblázat R' -fenil-CH2CH2COCOOR" Ref. példák R' R" forráspont száma 21 H ch3 109—112°C/0,5 Hgmm 22 H-(CH2)2CH3 105— 118°C/1 Hgmm 23 H — (CH/CH3)2 132—135 °C/3 Hgmm 24 H —(CH2)3CH3 145—150°C/4 Hgmm 25 H —CH2—CH(CH3)2 120—132°C/0,5 Hgmm 26 Cl —CH2CH3 125—135 °C/1 Hgmm 27 CH3-ch2ch3 120—130°C/1 Hgmm 28. referenciapélda 240 ml piridinben 99,6 g veratrum-aldehidet és 124,8 g malonsavat oldunk, majd az oldathoz 7,5 ml piperidint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül 80— 85 °C-on tartjuk, majd további 3 óráig 110—115 °C- on. Lehűlés után a reakcióelegyet nagymennyiségű vízre öntjük és a kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat híg, vizes nátriumhidroxidban feloldjuk. Az oldatot sósavval megsavanyítva 70 g 3,4-dimetoxi-fahéjsavat kapunk, 182—183 °C-on olvadó tűk formájában. Ezekből a kristályokból 35 g-ot feloldunk 500 ml etanolban és az oldatot hidrogén-klorid gázzal telítjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az etanol ledesztillálása után kapott kristályokat etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot hígított vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, majd megszárítjuk. Az etil-acetát ledesztillálása után kapott kristályokat etanolból átkristályosítva 65 g 3,4- -dimetoxi-fahéjsavas etilésztert kapunk, 53—55 °C- on olvadó pikkelyek formájában. Ezekből a kristályokból 34 g-ot 300 ml etanolban feloldunk, 10 g 5%os szénhordozós palládium katalizátort adunk az oldathoz és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogén atmoszférában rázzuk. 3 óra múlva a katalizátort leszűrjük és a szűrletet betöményítve 34 g 3,4-dimetoxi-fenil-propionsavas-etilésztert kapunk, olaj formájában. Ebből az olajból 34,1 g-ot feloldunk 43 g dietil-oxalátban és az oldatot nátrium-etoxid-oldathoz adjuk hozzá 60 °C-on keverés közben (a nátrium-etoxid-oldatot 3,8 g fém nátriumból és 150 ml etanolból készítjük). A hozzáadás befejezése után a keverést további 3 óráig folytatjuk 70—75 °C-on. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékhoz 200 ml vizet adunk és az elegyet etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítve 27 g 2-oxo-3-etoxi-karbonil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-vajsavas-etilésztert kapunk, olaj formájában. Ebből az olajból 26 g-ot feloldunk 80 ml dimetil-szulfoxid és 8 ml víz elegyében. Az oldathoz 3,6 g nátrium-kloridot adunk és az elegyet 120 °C-on 2 óráig keverjük. Lehűlés után nagymennyiségű vizet adunk hozzá és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A kapott kristályokat éterből átkristályosítva 15 g 2-oxo-4-(3,4-dimetoxifenil)-vajsavas etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 85—87 °C. 29. referenciapélda A 28. referenciapélda szerint eljárva 4-(p-benziloxifenil)-2-oxo-vajsavas-etilésztert kapunk,- sárga olaj formájában, a megfelelő kiindulási anyagokból. NMR spektrum (CDC13) <5: 1,3 (t, 3H), 2,7—3,3 (m, 4H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6,7-7,4 (m, 9H) A fenti NMR adatok között s szingulettet jelent, d duplettet, t triplettet, q kvartettet, m multiplettet és Ph fenilcsoportot. (A továbbiakban is a fenti rövidítést alkalmazzuk.) 30. referenciapélda 100 ml benzolban 9 g 2-oxo-4-fenil-vaj savat oldunk és 10 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá részletekben, jéghűtés mellett. Az elegyet szobahőmérsékleten további egy óráig keverjük, majd 20 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g butilamint adunk hozzá cseppenként a benzolos oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük és 100 ml jeges vízre öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexán és aceton 7:3 arányú elegyét használva. 6 g N-butil-2-oxo-4-fenil-butilamidot kapunk, enyhén sárga olaj formájában. NMR spektrum: (CDC13) <5: 0,90 (3H, m, CH3), 1,20—1,50 (4H, m), 2,70—3,40 (rH, m), 7,20 (5H, s, Ph) 1. példa 200 ml etanolban feloldunk 1 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint és 6,0 g 2-oxo-4-fenil-vajsav etilésztert és az oldathoz 8 g molekula szűrőt adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. Ezután 1,0 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Egy éjszakai állás után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük és a maradék pH-ját 10%-os nátrium-hidroxíd-oldattal 9-re állítjuk be, majd az oldhatatlan anyagot etil-éteres extrakcióval eltávolítjuk. A vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk be és 2- szer 200 ml-nyi etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml 20%-os etanolos sósavoldatban oldjuk, 100 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni. 0,4 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidroklori-dot kapunk, melynek olvadáspontja 168— 170 °C. 2. példa 200 ml etanolban feloldunk 21 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot. Az oldathoz 4,1 g nátrium-acetátot, 10 ml ecetsavat, 25 g 2-oxo-4-fenil-vaj savas etilésztert és 25 g 3 A jelű molekula szűrőt adunk, a fenti sorrendben. Ezután 100 ml etanolban szuszpendált 30 g Raney-nikkelt adunk hozzá, és ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
