183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183652 2 dehidratáló szer, például diciklo-hexil-karbodiimid vagy karbonil-diimidazol jelenlétében végezzük. Ha funkcionális származékként valamely sav-halogenidet használunk, a reakciót valamely bázis, mint például piridin, pikolin, trietilamin, nátrium-hidroxid, nátri um-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát jelenlétében is végezhetjük. A reakciót általában —20 °C és kb. +150 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük. Legtöbb esetben azonban a reakció kielégítő módon szobahőmérsékleten is végbemegy. A kapott (X) általános képleíű vegyületből az N-védőcsoport katalitikus redukcióval történő eltávolítása után megkapjuk a (II) általános képletű vegyületet. A katalitikus redukciót vízben vagy valamely szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy ecetsavban, illetve ezek Hegyében a megfelelő katalizátor jelenlétében, mint például szénre felvitt palládium, platina vagy Raney nikkel jelenlétében végezhetjük. Ez a reakciót 1—150 kg/cm2 nyomáson és 20—150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció általában kielégítő módon lezajlik szobahőmérsékleten is. A találmány szerinti eljárás további illusztrálására közöljük a következő referenciapéldákat, példákat, vizsgálatokat és adagolási példákat, melyek azonban a találmány oltalmi körét nem korlátozzák. I. referenciapélda 200 ml metanolban feloldunk 10 g 2-indanont, és az oldatban feloldunk 20 g glicin-etilészter-hidrokloridot, majd 5 g nátrium-cianobor-hidridet adunk hozzá részletekben, jéghűtés és keverés mellett. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 2 óráig keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. Ezután 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk, majd az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 10 ml 20%-os etanolos sósavoldatot és 200 ml etil-étert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kapott kristályos csapadékot szűréssel összegyűjtjük és megszárítjuk. 11 g N-(indán-2-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot kapunk, színtelen tűk formájában, melyek olvadáspontja 165—167 °C. 2. referenciapélda 150 ml metanolban feloldunk 5 g 2-indanont és az oldathoz 15 g glicin-benzilészter-p-toluol-szulfonsavat adunk, majd részletekben jéghűtés és keverés közben 5 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk hozzá. Az elegyet ezután ugyanúgy kezeljük, mint ahogy az 1. referenciapéldában leírtuk. 6,5 g N-(indán-2-il)-glicin-benzilészter-hidrokloridot kapunk színtelen prizmák formájában, melyek olvadáspontja 186—189 °C. 5. referenciapélda 300 ml metanolban 40 g 2-indanont oldunk és az oldathoz 75 g glicin-terc-butilészter-foszfltot és 150 g vizet majd 23 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk, ez utóbbit . 15 perc leforgása alatt, jéghűtés és keverés közben. A kapott elegyet tovább keverjük szobahőmérsékleten, 4 óráig. A reakcióelegyhez ezután 400 ml 20%-os foszforsavat adunk részletekben, 1 óra leforgása alatt, majd 200 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután 800 ml etil-éterrel extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját 20%-os nátrium-hidroxiddal 10-re állítjuk be, majd 4 részletben (összesen 500 ml) kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentesen nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 50 ml etanolt, majd 150 ml vizet adunk a kapott olajhoz, és az elegyet lehűtjük. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vizes etanolból kétszer átkristályosítva 47 g (indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, színtelen piramisok formájában. Olvadáspontja 54—55 °C. 4. referenciapélda 200 ml tetrahidrofuránban 14 ml trietilamint és 22,3 g N-benziloxi-karbonil-L-alanint tartalmazó oldatot —10 °C-ra hűtünk és cseppenként keverés közben 13,1 ml klórszénsavas-izobutil-észtert adunk hozzá. 30 perces keverés után 200 ml kloroformban oldott, 24,1 g N-(indán-2-il)-glicin-etilészter-hidrokloridot és 14 ml trietilamint adunk hozzá cseppenként, —10 és —5 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os vizes sósavoldattal mossuk a megadott sorrendben és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot pedig 100 ml metanolban oldjuk. 75 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és az elegyet 2 óráig keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 10%-os sósavval megsavanyítjuk és a kapott olajat elkülönítjük. Ez utóbbit 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 25 g N-benziloxi-karbonil-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk olaj formájában. Ezt 50%-os etanolban feloldjuk és 4 g 10%-os szénhordozós palládium katalizátor jelenlé-tében katalitikusán redukáljuk. Amikor a hidrogénfelvétel már szűnik, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 50 ml metanolt adva színtelen tűk formájában 11 g L-alanil-N-(indán-2-il)-glicint kapunk, melynek olvadáspontja 180—182 °C. 5. referenciapélda 200 ml tetrahidrofuránban feloldunk 21,8 g N-benziloxi-karbonil-L-alanint és 12,3 ml trietilamint. 8,5 g klór-szénsavas-etilésztert adunk cseppenként az oldathoz —15 °C-on, keverés közben. A hozzáadás után a keverést további 15 percig folytatjuk, majd 100 ml kloroformban oldva 22 g (indán-2-il)-glicin-terc-butil-észtert adunk hozzá cseppenként, —10 °C-on, vagy ez alatt. A keverést szobahőmérsékleten egy óráig még folytatjuk, majd a reakcióelegyet 500 ml vízre öntjük és a kloroformos fázist szétválasztjuk és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml etil-ácetátban feloldjuk és az oldatot kétszer mossuk 50 ml In 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
