183636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új anorexigén hatású peptidek előállítására
1 183 636 2 A találmány új, anorexigén hatású pepfidek előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállítható új peptidek az A-B-C (I) általános képlettel jellemezhetők. A képletben A L-piroglutamil- (L-H-/Pyro/-Glu) vagy D-piroglu tamil csoportot (D -H- /Pyro/-Glu) jelent, B jelentése L-hisztidil- (L-His), D-hisztidil- (D-His) vagy L-3’-metil-hisztidilcsoport (L-N^M-MeHis), és C jelentése glicinből, glicin-monoalkilamidból (Gly-NHR, ahol R hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent) vagy D-alaninból (D-Ala) leszármaztatható csoport vagy —NHR1 általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, azzal a megkötéssel, hogy ha A L-piroghitamilcsoportot és B L-hisztidil csoportot jelent, akkor C jelentése glicinből vagy glicin-monoalkilamidból leszármaztatható csoporttól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók aneroxigén hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. Az ilyen készítmények felhasználhatók szopós állatoknál a zsiradékigény csökkentésére, illetve más olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyeknél a takarmány- vagy tápanyagfelvétel csökkentése a cél. Az említett gyógyászati készítmények felhasználhatók továbbá olyan patológiás állapotok kezelésére, amelyek a gyomorsav és a hasnyálmirigyfolyadék túlzott kiválasztásával kapcsolatosak. Ilyen patológiás állapotként említhetjük a gyomor- és a nyombélfekélyt, valamint az akut pankreatitiszt. Az említett gyógyászati készítmények ugyanakkor felhasználhatók a központi idegrendszer bizonyos kritikus állapotai, például az agysérülések következtében fellépő tudatzavarok vagy kóma kezelésére. Az aminosavakra, illetve a belőlük leszármaztatható csoportokra, továbbá a védőcsoportokra alkalmazott rövidítések a IUPAC-IUB Comission on Biochemical Nomenclature ajánlásain [lásd: Biochemistry, 11. 1726 (1972)] alapulnak. Példaképpen említhetjük a következőket: Phe = fenü-alanin (pyro)-Glu = 5-oxo-prolin vagy piroglutaminsav homo-(pyro)-Glu =homopiroglutaminsav His = hisztidin- 3 - His = 3 ’- metil-hisztidin p-NH2Phe = a-(4-amino-fenil)-alanin ß-(pyrazolyl- 1)-Ala = ß-(l-pirazolü)-alanin Gly = glicin Gly-ol = 2-amino-etanol és Thi = ß-(2-tienil)-alanin. Az összes aminosav természetes vagy L-konfigurációjú, hacsak másképpen nincs megadva. D-His aD-hisztidin maradéka, D-(Pyro)-Glu a D-piroglutamin maradéka és D-Ala a D-alanin maradéka. A „Me” és „Et” rövidítéseket a metü-, illetve az etilcsoport vonatkozásában használjuk. A védőcsoportokra példaképpen a következő rövidítéseket alkalmazzuk: Boc = terc-butoxi-karbonilcsoport, Z = benziloxi-karbonilcsoport, Tos = tozilcsoport, Dnp = dinitro-fenilcsoport, Nlm = a hisztidin imidazolrészének nitrogénatomja és Y = egy alkalmas rögzítő, egy szilárd hordozógyantához kapcsolódó, a szilárdfázisú peptidszintézisnél szokásosan alkalmazott csoport, például egy, a hordozógyantához kapcsolódó —0-CH2-csoport. 2 Az étvágy Immorális úton, különösen az agyalapi mirigyen át történő befolyásolásáról hosszú évek óta vita folyik szakkörökben. E vitával kapcsolatban a Schally és munkatársai által az Am. J. Med. Sei., 248. 79 (1964) szakirodalmi helyen megjelentetett, áttekintést nyújtó cikkre, illetve az ebben a cikkben idézett szakirodalmi publikációkra utalunk. Az említett cikk megjelenése óta ismeretes tehát, hogy a hipotalamusz részt vesz a táplálékfelvétel szabályozásában. A laterális hipotalamuszterület elektromos ingerlése túlzott étvágyhoz és elpusztítása étvágytalansághoz vezet. Ugyanakkor a hipotalamusz ventromediális magának ingerlése a tápíálékfelvétel csökkenéséhez, elpusztítása viszont megnövekedett zsiradékigényhez és túlzott mértékű étvágyhoz vezet. Az arany-tioglükóz beadása útján előidézhető zsiradékigény-szindróma részben az említett készítményekkel előidézett hipotalamusz-sérülésekkel együttjáró túlzott étvágy következménye. Az éhség, étvágy és jóllakottság idegrendszeri ellenőrzésével kapcsolatos elméleteket sok szerző tárgyalja és többféle mechanizmusra utal. Ezek közé a mechanizmusok közé tartoznak a következők: 1) Termosztatikus elmélet Eszerint az elmélet szerűit az étvágyat a táplálék egy speciális dinamikus hatása és e hatásnak a testhőmérsékletre kifejtett befolyása szabályozzák. 2) Kemosztatikus elméletek Ezek az elméletek feltételezik, hogy az étvágyat a glükóz (glükosztatikus elmélet), lipidek (liposztatikus elmélet) vagy más metabolitok (például a szérum-aminosavak) intracelluláris vagy extracelluláris koncentrációja szabályozza. 3) Egyéb A megjevő elméletek egy további csoportja szerint az étvágyat a tápcsatorna azon érzetei szabályozzák, amelyek táplálkozásnál, illetve táplálék jelenléte esetén a gyomorban és a bélben jelentkeznek. A gyomornak a táplálék vagy nem-táplálék jellegű anyagok hatására történő kitágulása is azokhoz a faktorokhoz tartozik, amelyek részt vesznek a jóllakottsági érzet kialakulásában vagy a táplálékfelvétel csökkenésében. A gyomorkontrakciók, vagyis a gyomorösszehúzódások összefüggésbe hozhatók az éhségérzettel, bár ezek a kontrakciók ugyanolyanok azoknál az állatoknál, amelyeket egyrészt hipotalamusz-sérülésekkel mesterségesen túlzott étvágyú vagy étvágytalan állapotba hoztak, másrészt amelyektől megvonták a táplálékot és a vizet. A fentiekben ismertetett elméletek nem alkalmasak az összes kísérleti tapasztalat magyarázatára. Ehhez a kérdéscsoporthoz tartozik, hogy diabetikus állatoknál is jelentkezik éhségérzet. Schally és munkatársai korábban említett cikkükben feltételezik, hogy a hipotalamusz - sérülést szenvedett állatoknál jelentkező zsiradékigény inkább humorális, mint idegi mechanizmus úlján alakul ki és hogy a hipotalamusz feltételezhetően olyan anyagot képez, amely részt vesz az étvágy központi idegrendszeri szabályozásában. Az említett szerzők előzetesen olyan kísérleti eredményeket tárgyalnak, amelyek arra utalnak, hogy a neurohipofiziális extraktumban olyan anyag van, amely az arany- tioglükózzal kezelt egereknél a súlygyarapodás dinamikus szakaszát befolyásolja. Schally és munkatársai újabb áttekintő cikket („Recent Progress in Hormone Research” című; a Proceed-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
