183632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tioxo-2-azetidinon-származékok előállítására
1 183 632 2 sav-metil-észter, 1,75 g (8 mmól) fenacil-bromid és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 30 perc alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában és -40 °C hőmérsékleten 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,898 g (8 mmól) kálium-tere-butilátot csepegtetünk. 5 Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 5 óra hosszat -40 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában tovább keverjük, majd vízmentes tetrahidrofuránnal hígított néhány csepp jégecettel semlegesítjük. A reakcióelegy szűrése után a szürletet vákuumban bepároljuk. 10 Az így kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon (3X60 cm) kromatografáljuk és 5% etil-acetátot tartalmazó benzollal eluáljuk. Az eluátumok első részéből 1,71 g nem reagált kiindulási vegyületet (visszanyerés 45,2%), és a további részé- 15 bői fehér hab formájában 1,52 g tiszta terméket (58,7%) különítünk el. Elemzési eredmény 04S képletre számított: C 73,19; H 5,80; N 4,74% mért: C 72,80%; H 6,02; N 4,91%. 20 IR (CHCI3): 7max = 3340 (NH), 3040 és 3020 (fenüek). 1760 (p-laktám CO), 1720 (észter CO), 1673 (fenacil CO), 1625 (C = C), 1595, 25 1580 és 1495 cm'1 (fenilek). PMR (CDQ3 ): S 1,83 (3H, s) és 2,03 (3H, s) ((CH3)2 C = C),3,00(1H, d, J = 8Hz, NH) 3,42(2H, 2, J = 14Hz, SCH2), 3,80 (3H, s, COOCH3), 4,60(31H, q, J = 30 4 és 8 Hz, 3-H), 4,92(1H, d, J = 4Hz, 4-H), 6,90 - 7,90/20H, m, aromások). Tömegspektrum: m/e = 590,485, 347, 243, 228, 155, 105,77,68. 35 2. Példa Cisz -l-j-metoxi - karbonil -2-metű-l -propenü/-3- amino-4- fenacil- tio-2-azetidinon-hidroldorid előállífása Az 1. példa eljárása szerint előállított 0.673 g (1,14 40 mmól) terméket 10 ml vízmentes metilén-kloridban oldunk, melyhez -20 °C hőmérsékleten keverés és vízmentes körülmények között, nitrogénatmoszférában 7,0 ml 0,326 N (2 ekvivalens) hidrogén-klorid-gáz és vízmentes metilén-klorid oldatot adunk. 45 Az oldatot 2 óra hosszat -20 °C hőmérsékleten és nitrogénatmoszférában keverjük, ezután vákuumban szárazra bepároljuk, majd a gumiszerű maradékot néhány ml vízmentes etil-éter és petroléter elegyében felvesszük. A csapadékot nitrogénatmoszférában szűrve és vá- 50 kuumban szárítva 0,390 g cím szerinti hidrokloridot kapunk (kitermelés 89%), mely fehér szilárd és igen higroszkópos anyag, és a következő reakcióhoz (3. példa) való felhasználásra eléggé tiszta. A terméket spektroszkópiás módszerrel azonosítottuk. 55 IR(CHCl3):7max= 3060 és 3020 (fenü), 1775 (ß-laktám CO) 1720 (észter CO), 1675 (fenacil CO), 1620 (C = C), 1595, 1580 és 1490 cm'1 (fenil). PMR (CDQ3): 5 2,05 (3H, s) és 2,22 (3H, sX(CH,-2 60 C = C), 3,80 (3H, s, COOCH3), 4,23 (2H,s, SCH2), 5,87 (1H, d széles sáv, 4-H), 6,40 (1H, m széles sáv, 3H), 7,00-7,90 (5H, m, aromások), 8,35 (3H, széles sáv, NH3). 65 3. Példa Cisz-l-/l-metoxi-karbonil-2-metil-l-propenü/-3-acetamido- 4-fenacil- tio-2-azetidinon előállítása A 2. példa eljárása szerint előállított 0,385 g (lmmól) hidrokloridot 5 ml vízmentes metilén-kloridban oldjuk, majd 0 °C hőmérsékleten, keverve, vízmentes körülmények között nitrogénatmoszférában 140 juliter (mmól) trietil-amint adunk hozzá. A szabad amint tartalmazó reakcióelegyet 30 perc után -20 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd keverés közben és nitrogénatmoszférában rovábbi 140 juliter trietil-amint, és ezután 2 ml vízmentes netilén-kloridban oldott 71 juliter (1 mmól) acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet néhány óra hosszat 0 °C hőmérsékleten keverjük és ezután 10 ml metiléndoriddal hígítjuk. Az elegyet vízzel semlegesre mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva vákuumban szárazra bepároljuk. A nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatogáfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, etil-éter: etilacetát (2:1) eleggyel eluáljuk, és a szilikagélről a terméket kloroformmal kiextraháljuk. Az eljárással fehér hab formájában 0,085 g tiszta cím szerinti terméket kapunk (kitermelés 22%). ÍR (film): 7max 3320 (NH), 3050 és 3020 (fenü), 1760 (/5-laktám CO), 1720 (észter CO), 1682 (váll, acetamid CO), 1673 (fenacü CO), 1625 (C = C), 1595 és 1585 (fenü), 1523 (NH), 1500 cm'1 (fenü). ?MR (CDC13): S 1,96 (3H, s) és 2,13 (3H s)((CH3)2 C = C), 1,93 (3H, s, CH3CO), 3,75 (3H, s, COOCH3), 3,80 (2H, s, SCH2), 5,25 (1H, q, J = 8 és 4Hz, 3H), 5,40 (1H, d, J = 4Hz, 4-H-), 7, 10-8,00 (6H, aromások és NH). Tömegspektrum: m/e 390, 291,271,239, 105, 84, 77, 58. 4. Példa l-/-Metoxi-karbonil-2-metil-l-propenil/-3-fenoxi-acetamido-4- tioxo-2-azetidinon előállítása Fotokémiai reakciókhoz szokásosan alkalmazott, kvarc hűtőköpenyes és vízköpenyes bemerülő lámpával ellátott, valamint mágneses keverővei, a készülék aljáig érő nitrogénbevezető kapülárissal, és egy higanyzárhoz kapcsolt, a készülék oldalából kivezető csővel felszerelt készülékbe nitrogénatmoszférában bemérünk 150 ml víznentes és gázmentesített acetonitrüben oldott 0,965 g (2 mmól) V képletű terméket. A készüléket 5 percig nitrogénáramban átöblítjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és keverés közben 45 percig átlagos higanygőznyomású 500 W-os, és Pyrex üvegszűrős Hanovia lámpával besugározzuk. Az oldatot ezután egy lombikba átöntjük, és szobahőmérsékleten előbb az oldószert vákuumban 13 torr nyomáson, majd a képződött acetofenonból álló nagyobb mennyiségű frakciót néhány óra alatt vákuumban, 0,1 torr nyomáson eltávolítjuk. Az üvegszerű 0,645 g (kitermelés 89%) maradék csaknem kizárólag a cím szerinti termék, mely nyomokban acetofenont és igen kevés (közel 10%) V képletű kiindulási anyagot tartalmaz. Az így kapott termék, mely nem kristályosítható át és kromatográfiaüag nem stabü, további felhasználásra eléggé tiszta. Az anyagot spektroszkópiás módszerrel azonosítottuk. 3
