183632. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-tioxo-2-azetidinon-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új I és la általános képletű 4-tioxo-2-azetidinon-származékok előállítására, melyek intermedierek új 5,6-dehidro-6-amino-2,2-dimetil-penam- 3-karbonsav-származékok és sóik előállításánál. A fenti dehidro-penam-származékok a penicillinszármazékok új csoportja, melyeket a 3-laktámgyűrűszerkezet telítetlenségének jelenléte jellemez, és amelyek à 2-azetin-4-onok csoportjába tartoznak. Ezideig a l-^zßfin-4-on néhány származéka volt ismert, Sr mélyéit közül egyik sem biciklikus vegyület. A dehidropenicillinek szerkezetét az A képlet szemlélteti. Az I, la és A általános képletben X jelentése aminocsoport, mely trifenil-metíl-, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy fenoxi- (2- 4 szénatomos)-alkanoilcsoporttal szubsztituált, R jelentése 2—5 szénatomos alkoxikarbonil- vagy fenil-(l—4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport. A jelen találmány szerinti eljárást, melyet az 1. reakcióvázlat szemléltet, a II vagy Ha általános képletű helyettesített 4-acil-metil-tio-2-azetidinonok UV-besugárzásával, Norris II típusú fotokémiai reakcióval folytatjuk le. Az 1. reakcióvázlatban X és R jelentése az előbbiekben megadott, és az R’ jelentése előnyösen fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. A szintézishez lehetséges olyan II vagy Ha általános képletű kiindulási vegyület alkalmazása, melyekben a laktámgyűrű C3 és C4 szénatomjain levő szubsztituensek cisz- vagy transz-helyzetben vannak. Az 1. reakcióvázlat szerinti módszerrel előállított I általános képletű származékok optikailag inaktiv királis termékek, melyek, az ebben a tárgykörben ismert szokásos eljárásokkal, enantiomeijeikké választhatók szét. A jelen találmány szerint előállított I és la általános képletű vegyületek új termékek; valójában az irodalom egyik4-tioxo-2-azetidinon példáját sem írja le. A találmány szerinti szintézis II és Ha általános képletű kiindulási vegyületei ezzel szemben ismert termékek egy csoportja és természetes penicillinszármazékokból kiindulva, vagy totálszintézissel állíthatók elő, részletesebben: a) a II általános képletű vegyületek, mely képletben X, R és R’jelentése az előbbiekben megadott, penicillinszármazékaiból a 2 204105 és a 2 254 632 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint, vagy totálszintézissel Lattrel R.: Liebigs Ann. Chem. Î974, 1361 és az itt megadott irodalmak szerint állíthatók elő; b) a II vagy Ha általános képletű vegyületek, melyekben az előbbiekben megadott, penicillinekből Yashimoto M. és munkatársai: Tetrahedron Letters, 1972, 4387 szerint, vagy penicülin-szulfoxidokból a 2138320 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat, vagy Lattrel R.: Liebigs Ann. Chem. 1974,1937 szerint állíthatók elő; c) más X és R csoporttal rendelkező Ha általános képletű vegyületek, és amelyekben R’ jelentése az előbbiekben megadott, az előzőekben említett származékokból, melyekben X mono- vagy diacil-amino-csoport, R észter és R’ jelentése az előbbiekben megadott, a szakember számára ismert kémiai és/vagy enzimatikus eljárásokkal állíthatók elő. Végül, a II általános képletű vegyületek, melyekben R’ jelentése arilcsoport, X jelentése R'”NH csoport, melyben R"’aralkilcsoport és R jelentése COOR"’ csoport, melyben R"’ alkil-, aralkil- vagy arilcsoport, (IV általános képlet), az előbbieknél közvetlenebb, külön módszerrel is előállíthatok a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással, melyben Y jelentése halogénatom, és Ar jelentése arilcsoport, IV általános képletű 6-aralkil-amino-penicillinátot, mely képletben R"’és R"’ jelentése az előbbiekben megadott,, halogén-metil-aril-ketonnal erős bázis jelentésében reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyületekből, a szakemberek előtt ismert, szokásos műszerekkel viszont más II általános képletű származékok is előállíthatok, melyekben R’ jelentése az előbbiekben megadott arilcsoport. Az I általános képletű dehidropenicillinek találmány szerinti előállítására a II vagy Ha általános képletű kiindulási terméket ultraibolya lámpával, célszerűen egy szűrővel, előnyösen Pyrex vagy Corax szűrővel ellátott átlagos higanygőznyomású lámpával, besugározzuk. A reakciót valamely inert gáz-atmoszférában, például nitrogénatmoszférában, valamely inert oldószerben, mint aromás oldószerben vagy acetonitrilben, vízmentes és oxigénmentes körülmények között és —10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le, így az I vagy la általános képletű származékokat általában magas kitermeléssel kapjuk. Részletesebben, a IV általános képletű kiindulási termék előállítására a IV általános képletű vegyületet halogén-metil-aril-ketonnal, előnyösen bróm- vagy jódmetil-aril-ketonnal, inert vízmentes oldószerben, mint dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, vagy ez utóbbi és terc-butil-alkohol keverékében, de előnyösen csak tetrahidrofuránban, —80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -40 °C hőmérsékleten, valamely erős bázis, például alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid, vagy valamely tercier alkohol alkálifémsója, előnyösen kálium-terc-butilát, jelenlétében reagáltatjuk, mely bázis csak a III általános képletű vegyület tiazolidingyűrőjét képes hasítani, de a III vagy IV általános képletű vegyület laktámgyűrűjét nem hasítja. Az V általános képletű vegyületek 2. reakcióváziat szerinti előállításához kündulási anyagként különösen alkalmas III általános képletű vegyületek azok, melyekben „R” trifenil-metil-csoport, és ezek előnyösek a reakció kitermelése szempontjából, és azért is, mert ezek a csoportok a IV általános képletű termékből könnyen eltávolíthatók szabad amint adva, melyekből, a szokásos eljárás szerint, más amino-származékok előállítása lehetséges. A jelen találmány tárgyát képező I és la általános képletű 4-tioxo-2-azetidinonok jelentősége abban rejlik, hogy ezek a vegyületek hasznos intermedierek a gyógyászatiig fontos penicillin és cefalosporin más származékainak előállítására. A jelen találmányt a következő példák szemléltetik, melyek azonban a találmányt semmi módon sem korlátozzák. 1. Példa Ősz -1-/1- metoxi-karbonil - 2 - metil-l-propen il/-3-trifenümetil-amino-4-fenacil-tio-2-azetidinon előállítása 3,78 g (8 mmól) 6-ß-trifenil-metil-amino-penicillán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
