183567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-uridin és származékai előállítására
1 183 567 ? I. táblázat Nukleozid analógok hatása vírusok szaporodására sejttenyészetekben CT0 koncentráció mellett Vegyület jele VÍRUSTÖRZSEK Herpes simpl.1 Adeno2 Rubeola3 Influenza4 A * * * * 0 0 0 B * * * * 0 0 0 C 0 • — — 0 D 0 — — 0 Magyarázat: A = (E)-5-(2-brómvinil)-uridin B = (E)-5-(2-brómvinil)-2 ' -dezoxi-uridin C = 5-jód-2'-dezoxi-uridin 15 D = 5-jód-2 ' -dezoxi-citidin **** = jelentős szaporodás-gátlás 0 = hatástalan — = nem vizsgáltuk 20 1 = 1-es típus, HeLa sejtkultúrában 2 = 5-ös típus, Hep-2 sejtkultúrában 3 = Judith törzs, Rk-13 sejtkultúrában 4 = AO PR8 törzs, chorioallantois-inembrán kul- 25 túrában Az (E)-5-(2-brómvinil)-uridint igen hatásosnak találtuk a Herpes simplex 1-es típusú vírus szaporodásának gátlására. Olyan szövettenyészetekben, amelyek- 30 ben a (E)-5-(2-brómvinil)-uridint CTo koncentrációban alkalmaztuk a vírus TCIDju-ben (a sejtkultúrák 50%-át elpusztító vírusmennyiség) mért mennyisége erősen lecsökkent a hatóanyagot nem tartalmazó kontroll kultúrákban mért értékekhez viszonyítva. A 35 vírus-titerek logaritmusainak különbsége a vegyületek vírusszaporodást gátló hatásának objektív mértékének tekinthető. Több kísérlet eredményét, amelyek ez esetben is az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin, valamint az (E)-5-(2-brómviniI)-2'-dezoxi-uridin összehasonlító 40 értékeit tartalmazzák a II. táblázatban foglaltuk össze. Hatástani szempontból tehát az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin és az (E)-5-(2-brómvinil)-2'-dezoxi-uridin hasonló antivirális aktivitást mutatott (a mért 3,16 és a 3,53 átlegértékek közötti eltérés csekély). Az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin számos, irodalomban antivirális hatásúnak leírt nukleozid típusú vegyület- 151 biológiai hatás szempontjából főleg abban tért el kísérleteink folyamán, hogy a szövettenyészetben mért károsító hatása kisebb, mint az ismert vegyületé ami kitűnt az (E)-5-(2-brómvinil)-2'-dezoxi-uridinnal történt összehasonlítás alkalmával nyert eredményektől is. III. táblázat Nukleozid analógok 50%-os (CT50) és 0%-os (CT0) citotoxicitási értékei különböző sejttenyészetekre vonatkozóan log |tg/ml-ben Sej (törzs jele HeLa RK-13 BHK-21 Verő CTjo CTo CTjo CTo CTjo CTo CTjo CT0 A 2,6 2,0 2,7 1,6 2,7 2,1 2,6 2,0 B 2,4 1,6 2,9 1,3 2,9 2,5 2,5 1,6 C 1,3-1,4 1,9 0,7 0,8 1,0 1,6 --1,5 D 0,9-2,0 Magyarázat: A = (E)-5-(2-brómvinil)-uridin B = (E)-5-(2-brómvinil)-2 ' -dezoxi-uridin C = 5-jodo-2 ' -dezoxi-uridin D = 5-jodo-2 ' -dezoxi-citidin Az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin Herpes simplex 1-es típusú vírussal, HeLa sejttenyészetben végzett kísérletekben, a kontrolihoz viszonyított 50%-os gátlást mutató értékre vonatkoztatott terápiás indexe 1018 — 63- nak adódott. II. táblázat Nukleozid analógok vírusszaporodást gátló hatása. Vizsgált vírus: Herpes simplex 1-es típus Sejtkultúra: HeLa, (az Earle alapoldatban készített Eagle oldat — Science 130 432, (1959) — 2% borjúsavót tartalmazott) Az alábbi táblázat több kísérlet eredményét szemlélteti: Kontroll log TCIDjo/0,1 ml A vegyület log TCIDjo/0,1 ml 41og TCIDjo J Kontroll log TCID50/0,1 ml B vegyület log TCID50/0.1 ml zliog TCIDjo 6.0 2.77 3.23 5.83 2.5 3.33 5.83 2.5 3.33 5.5 1.66 3.84 5.75 2.5 3.25 6.0 2.22 3.78 6.0 3.0 3.0 5.83 2.66 3.17 5.66 2.5 3.16 6.0 3.0 3.0 5.5 2.33 3.17 Átlag: 5.82 2.66 3.16 5.79 2.26 3.53 Magyarázat: A vegyület = (E)-5-(2-brómvinil)-uridin B vegyület = (E)-5-(2-brómvinil)-2 ' -dezoxi-uridin TCID30 = sejtkultúrák felét elpusztító vírusmennyiség 3
