183567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (E)-5-(2-brómvinil)-uridin és származékai előállítására
1 183 567 2 Az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin kedvező szövettoxicitása egerekben végzett egyszeri akut toxicitási vizsgálatok során kapott (LD50) értékekben is igazolódott. IV. táblázat (E)-5-(2-brómvinil)-uridín akut toxicitása egérben. Oldószer: 20% dimetilszulfoxidot tartalmazó víz Adagolás módja Akut toxicitás egyszeri dózis esetén (24 ó után) dózis mg/kg elpusztult (kezelt) állatok száma A n intravénás 300* 0/5 1/5 intraperitonális 1000** 4/5 5/5 750 0/5 2/5 500 0/5 0/5 per os 1000** 0/5 0/5 1500** 0/5 0/5 Megjegyzés: A = (E)-5-(2-brómvinil)-uridin B = (E)-5-(2-brómvinil)-2 ' -dezoxi-uridin (referens) * = A vegyület i. v. vizsgálatának vízben való oldékonysága szabott határt. **=A vegyület vizes szuszpenzióját vizsgáltuk polioxi-etilén-szorbitol-monooleát (Tween-80) és karboxi-metil-cellulóz alkalmazásával. Előzetes megfigyeléseink szerint az (E)-5-(2-brómvinil)-uridin hatóanyaggal a gyógyszerkészitésben szokásos módon készített injekció, emulzió, szuszpenzió, kenőcs, tabletta és egyéb gyógyszerformák alkalmasak a Herpes simplex 1-típusú vírus által okozott emberi megbetegedések nemcsak helyi, különleges kezelésére, hanem szisztémás alkalmazásra is. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerformákban e vegyületek önmagukban, vagy kívánt esetben más gyógyhatású vegyületekkel együtt lehetnek jelen. Az egyes gyógyszerformák elkészítéséhez a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, segéd, és adalék anyagokat használhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban ismertetjük. 1. példa 2', 3', 5 '-tri-0-benzoil-(E)-5-(2-bró»nvinil)-uridin (VI, R' = benzoil) 56,0 g (0,095 mól) 2', 3', 5'-tri-0-benzoil-5-etil-uridint enyhe melegítéssel feloldunk 400 ml vízmentes diklórmetánban, majd a melegítést megszüntetve, nitrogén áramban, UV-besugárzás mellett, 20—25 perc alatt 34,15 g (11 ml) brómot adagolunk az oldathoz. A bróm beadagolása után az UV-besugárzást megszüntetjük és erős nitrogén áramban a reakcióelegyet 30—40 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezt követően az oldószert és a keletkező hidrogénbromidot vákumban eltávolítjuk. A visszamaradó halványsárga sziruphoz 20 ml vízmentes diklórmetánt adva a bepárlást megismételjük. A maradékot 200 ml vízmentes etilacetátban feloldjuk, az oldathoz keverés közben 15 ml trietilamint csepegtetünk, a kivált trietil-amin-hidrobromidot kiszűrjük, majd kétszer 20 ml etilacetáttal mossuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítve vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradék szilárd hab, súlya: 63,0 g. Hozam: 100%. A kapott termék kívánt esetben közvetlenül dezacilezhető. Etilalkohollal eldörzsölve 160—170°C-on olvadó fehér kristályhoz jutunk. A példa kiindulási anyagául szolgáló 2', 3', 5'-tri-0-benzoil-5-etil-uridint például az alábbi reakció úton állíthatjuk elő: a) 2,4-Bisz(0-trimetilszilil)-5-etil-uracil (II) 40 g (0,285 mól) előzőleg vákuumban 150°C-on szárított etiluracilhoz (I) 80 ml (0,50 mól) 1,1,1,3,3,3-hexametildizsilazánt adunk, majd a reakcióelegyet nedvesség kizárásával 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Éles, tiszta oldatot kapunk, amelyet légköri nyomáson bepárolunk. A bepárlási maradék sűrű szirup, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk. A termék forráspontja: 134°C/1733 Pa. Hozam: 78,95 g (97%) b) l-0-acetil-2,3,5,-tri-0-benzoil-D-ribóz (III, R = benzoil, Ac = Acetil) 60 g (0,4 mól) D-ribózt 1280 ml vízmentes metilalkoholban oldunk, majd az oldathoz 34 ml, száraz sósavgázzal telített, metanolt (11,2%-os) adunk. A reakcióelegyet a nedvesség kizárása mellett 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 120 ml piridinnel semlegesítjük és 30—40 °C-on vákuumban bepároljuk. A bepárlást további 120 ml piridin hozzáadása után megismételjük. Viszkózus, enyhén sárga szirupot kapunk, amelyet 304 ml piridin és 320 ml kloroform elegyében oldunk. Jeges hűtés közben 233,8 ml frissen desztillált benzoilkloridot adunk hozzá, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap a benzoilklorid feleslegét jégreöntéssel elbontjuk, s a vizes és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes részt kétszer 160 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesített kloroformos oldatot 200 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és 30—40 °C-on vákuumban bepároljuk. A bepárlást 100 ml toluol hozzáadása után megismételjük. Az oldószernyomok eltávolítása után kapott piros színű olajat 96 ml jégecet és 224 ml ecetsavanhidrid elegyében feloldjuk, majd élénk keverés és jeges hűtés közben lassan (2—3 óra alatt) 32 ml 95—97%-os kénsavat adunk az oldathoz, s egy éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap jégre öntjük, s a kivált olajos kristályokról a vizet dekantáljuk. Ezután a kristályokat 500 ml vízzel elkeverjük, a vizet ismét dekantáljuk, végül 200 ml 50—80%-os vizes metilalkohollal átkeverve szűrőbe visszük. A nyers terméket 2,5 1 metilalkoholból átkristályosítjuk. Hozam: 128,5 g (60,0%) címszerinti termék. Op: 131 °C. c) 2', 3', 5'-tri-0-benzoil-5-etil-uridin (IV; R = benzoil) 48,1 g (0,095 mól) 1 -0-acetil-2,3,5-tri-0- -benzoil-D-ribózt (III) 1690 ml diklórmetánban feloldunk, majd keverés közben hozzáadjuk 33,7 g (0,118 mól) 2,4-bisz (0-trimetilszilil)-5-etil-uracil (II) és 14 ml ón (IV) klorid 110 ml diklórmetánban készült oldatát. 2—3 órai keverés után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 2300 ml telített vizes káliumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, majd az elválasztott szerves részt szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradék fehér, kristályos anyag, amelyet 250 ml etilalko-5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
