183555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfanoil benzamid előállítására
1 183 555 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű N-(l-alIil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid, valamint e vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 153 310 sz. magyar szabadalmi leírás eljárást ismertet antiemetikus és nyugtató hatású heterociklusos benzamidok előállítására. Ezek a vegyületek nem mutatnak migrénellenes hatékonyságot. Az (I) képletű új vegyületet a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat egy halogénhangyasav-alkilészterrel reagáltatunk, majd a kapott vegyes észtert N-allil-2- -aminometil-pirrolidinnel kezelj ük. A találmány szerinti eljárás első lépésében reagensként előnyösen klórhangyasav-(l—4 szénatomos)-alkilésztereket, célszerűen klórhangyasav-etilésztert használunk fel. A reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezzük. Savmegkötőszerekként például tercier aminokat, így trietilamint, piridint vagy dimetilanilint használhatunk fel. A találmány szerint előállított (I) képletű vegyületet — amit a továbbiakban „benzamid-származék”-nak nevezünk — a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például tablettákká, kapszulákká, kúpokká vagy injekciós készítményekké alakíthatjuk. Ezeket a készítményeket a gyógyászatban a migrén kezelésére használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. A példában a teljesség érdekében a kiindulási anyagként felhasznált 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav előállítását is közöljük. Példa 1. 2-Metoxi-4-acetamido-5-szulfo-benzoesav-metilészter előállítása A reakciót az (A) reakcióvázlaton szemléltetjük. 200 literes reaktorba 45 liter ecetsavat mérünk be, és az ecetsavhoz keverés közben 22,5 kg 2-metoxi-4- -acetamino-benzoesav-metilésztert (ismert vegyület), majd 30 liter ecetsavanhidridet adunk. Ezután az elegybe 15 perc alatt 5,73 liter kénsavat (sűrűség: 1,84) adagolunk. A reakcióelegy hőmérséklete spontán 50 °C-ra emelkedik, és az észter feloldódik az elegyben. A reakcióelegyet fokozatosan 70 °C-ra melegítjük; eközben a szulfonsav kristályok formájában kiválik az elegyből. Amikor a 70 °C-os véghőmérsékletet elértük, a reakcióelegyet azonnal 20 °C-ra hűtjük, majd a terméket centrifugálással elkülönítjük. A terméket kétszer 8 liter acetonnal mossuk, és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. Fehér, kristályos anyagként 24,5 kg 2-metoxi-4-acetamino-4-szulfo-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 240 °C (bomlás). Elemzési adatok: Számított: S: 10,57%; Talált: N: 81,5%, S: 10,56%. 2. 2-Metoxi-4-amino-5-szulfo-benzoesav-metilészter előállítása. A reakciót a (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. 100 literes reaktorba 75 liter metanolt mérünk be, és a metanolhoz keverés közben 24,5 kg finomra Őrölt 2-metoxi-4-acetamino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert adunk. A szulfonsav feloldódik, majd rövid idő múlva megkezdődik a kristályos dezacetilezett termék kiválása. A termék kiválásának teljessé tétele érdekében a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket centrifugálással elkülönítjük, kétszer 6 liter metanollal mossuk, majd ventillációs szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 20,5 kg (98%) 2-metoxi-4-amino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert kapunk; op.: 240 °C (bomlás). Elemzési adatok: Számított: S: 12,26%; Talált: S: 12,10%. 3. 2-Metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilészter előállítása A reakciókat a (C) reakcióvázlaton szemléltetjük. a) lépés: 100 literes reaktorba 33,5 liter acetonitrilt mérünk be. Az acetonitrilhez keverés közben 16,8 kg 2-met-' oxi-4-amino-5-szulfo-benzoesav-metilésztert adunk, majd az elegybe részletekben, körülbelül 15 perc alatt 17,5 kg foszforpentakloridot adagolunk. A reakcióelegyet fokozatosan forrásig (80—85 °C-ra) melegítjük. A reakció körülbelül 30 °C-on indul be, amit nagy mennyiségű gáz fejlődése jelez. A reakcióelegy hőmérséklete körülbelül 2 óra alatt éri el a 80 °C-ot. A reakcióelegyet másfél órán át vissza folyatás közben forraljuk, majd a kapott oldatot 55 °C-ra hűtjük. b) lépés: 200 literes reaktorba 95 liter 35%-os vizes metilamin-oldatot mérünk be, és az oldatot keverés közben —15 °C-ra hűtjük. Az oldathoz lassú ütemben, részletekben hozzáadjuk az előző lépésben kapott, szulfoklorid-származékot tartalmazó oldatot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10—15 °C alatti értéken tartjuk. Az oldat beadagolása 4 órát vesz igénybe. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni. A kapott oldatot 300 liter vízzel hígítjuk, 2 kg csontszénen átszűrjük, és a szürletet keverés közben 70 liter sósavoldattal (sűrűség: 1,18) megsavanyítjuk. A termék fokozatosan kikristályosodik. A reakcióelegyet 120 órán át állni hagyjuk, majd a terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 °C-on szárítjuk. 15 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert kapunk. 4. 2-Metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav előállítása. A reakciót a (D) reakció vázlaton szemléltetjük. 100 literes reaktorba 22 liter vizet és 22 liter nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
