183555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-allil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-amino-5-metilszulfanoil benzamid előállítására
1 183555 2 riumhidroxid-oldatot mérünk be, és az elegyhez keverés közben 15 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció első óráiban nagy mennyiségű metilamin-gáz szabadul fel. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük, majd kicsapótartályba töltjük, és 12 liter vízzel hígítjuk. Az oldatot keverés közben 17 liter sósavoldattal (sűrűség: 1,18) pH = 1 értékre savanyítjuk; a sav beadagolása közben az oldatot hűtenünk kell. A kristályosán kivált savat 20 °C-on szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 12,100 kg terméket kapunk; op.: 205 °C. Savassági index: 215,4; mért: 212. Kéntartalom: számított: 12,31%; talált: 12,23%. Kicsapótartályba 40 liter vizet és 2,600 kg nátrium-hidrogénkarbonátot mérünk be, és az oldathoz keverés közben, részletekben 12,100 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat adunk. A sav erős habzás közben feloldódik. A kis mennyiségű oldhatatlan, kocsonyás anyagot vákuumban kiszűrjük, és a szürletet 5,6 liter sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált kristályos terméket leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 11,9 kg tisztított 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat kapunk; op.: 202 °C. Savassági index: számított: 215,4; mért: 215. Kéntartalom: számított: 12,31%; talált: 12,37%. 5. N-(l-A llU-2-pirroüdinil-metil)-2-metxoi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamid előállítása. A reakciókat az (E) reakcióvázlaton szemléltetjük. 100 literes reaktorba 10 liter ionmentes vizet mérünk be, és a vízhez keverés közben 5300 ml trietilamint és 10 kg 2-metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzoesavat adunk. A kapott szuszpenziót a szilárd anyag feloldása céljából körülbelül 45 °C-ra melegítjük, majd sós vízárammal +5 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 25 liter acetont adunk. A reakcióelegyhez lassú ütemben, 15 perc alatt 3670 ml klórhangyasav-etilésztert adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a +10 °C- ot. A reakcióelegyet további 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez lassú ütemben, 30 perc alatt 6,4 kg N-allil-2-aminometil-pirrolidint adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a +15 °C-ot. A reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az acetont lepároljuk. A lepárlást atmoszferikus nyomáson kezdjük és csökkentett nyomáson fejezzük be, olyan körülmények között, hogy az elegy hőmérséklete ne haladja meg a 60 °C-ot. A koncentrátumot 55 liter vízzel hígítjuk, majd 7 liter vegytiszta sósavoldattal 3 és 4 közötti pH-értékre savanyítjuk. A savas elegyhez 1 kg 3S minőségű aktív szenet adunk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet erélyes keverés közben 5 liter ammóniával meglúgosítjuk. Az elegyhez 10 kg jeget adunk, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyből kezdetben folyékony anyagként válik ki a benzamid-származék, amely később kristályosodik. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a benzamid-származékot 20 °C-on leszűrjük, vízzel mossuk, végül szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 9 kg (61%) N-(l-allil-2-pirrolidinil-metil)-2--metoxi-4-amino-5-metilszulfamoil-benzamidot kapunk; op.: 166—167 °C. 50 literes reaktorba 18 liter abszolút etanolt mérünk be, és az etanolban forralás közben feloldjuk a fentiek szerint kapott 9 kg benzamid-származékot. Az oldathoz 1 kg csontszenet adunk, és az elegyet présszűrőn szűrjük. A szűrőlepényt 2 liter forrásban lévő etanollal mossuk, majd a szűrletet 10 °C-ra hűtjük. A kristályos anyagként kivált benzamid-származékot leszűrjük, hideg etanollal mossuk, majd szárítószekrényben 60 °C-on szárítjuk. 8 kg fehér, kristályos terméket kapunk; az átkristályosítás hozama 89%. Minthogy az így kapott termék kromatogramjában szennyezések jelenlétére utaló nagyméretű foltok észlelhetők, a terméket abszolút etanolból még kétszer át kristályosítjuk. Az utolsó átkristályosítás után 6 kg fehér, kristályos terméket kapunk; az átkristályosításck hozama 67%. A példában ismertetett eljárással tehát 41%-os összhozammal kapjuk az (I) képletű benzamid-szármizékot, amelynek fizikai állandói a következők: Olvadáspont: 168,5—169 °C. Tisztasági fok: 99,8%, víztartalom: 0,1%. Elemzési adatok: Számított: C: 53,38%, H: 6,85%, N: 14,65%, S: 8,58%; Talált: C: 53,13%, H: 6,88%, N: 14,65%, S: 8,54%. A termék spektrumai megfelelnek a várt szerkezetnek. \ termék kromatogramjában szekunder folt észlelhető, ami becslés szerint 0,2—0,5% szennyezőanyagnak felel meg. A következőkben a találmány szerint előállított beazamid-származék farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. \ vegyület akut toxicitását hím egereken vizsgáltuk. A különböző adagolási módok esetén észlelt Llho-értékeket a következőkben foglaljuk össze: Adagolás módja LD50 mg/kg (szabad bázis) intravénás 44 intraperitoneális 184 szubkután 204 orális 3600 A benzamid-származék központi idegrendszeri aktivitásainak, elsősorban neuroleptikus hatásának vizsgálata során megállapítottuk, hogy a vegyület csak igen kis mértékű depresszív hatást fejt ki. Miként az 1. és 2. táblázat adatai igazolják, a vegyület még nagy dózisokban adagolva is csak igen kis mértékben csőkké úti az egerek spontán motilitását, és nem nyújtja meg a barbiturátokkal kiváltott alvás idejét. 1. táblázat Egerek spontán motilitására gyakorolt hatás Adagolás riódja Dózis mg/kg A maximális dózisnál észlelt gátlás Winter—Flataker módszer Aktivográfmódszer :. p. p. 0. 80 300 26% 20% 22% 25% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
