183520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil-2-(2'-szubsztituált-etil)-1,2,3,5,6,11-hexahidro-11bh-indolo [3,2-g] indozilin származékok előállítására
1 183 520 2 A találmány tárgya eljárás la, és Ib általános képletű új l-aIkil-l-(2'-szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,l 1-hexahidro-1 lbH-indolo-[3,2-g]indolizin-származékok — amely képletekben Rí jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése (1—4 szénatomos a!koxi)-karbonil-csoport vagy ciano-csoport — előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított la és lb általános képletű vegyíiletekben R, 1—4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, i-butil-, terc-butil-csoport lehet. R: (1—4 szénatomos a!koxi)-karbonil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú alkoxi-csoportot, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, n-butoxi-, i-butoxi-, tcrc-butoxikarbonilcsoportot jelenthet. A találmány értelmében az la és Ib általános képletű új l-alkil-l-(2'-szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,ll-hexahidro-1 lbH-indolo-[3,2-g]indolizin-származékokat — amely képletekben Rí és R2 jelentése a fent megadottakkal megegyező — úgy állítjuk elő, hogy valamely Ila általános képletű — adott esetben 11b általános képletű savaddíciós sóból in situ felszabadított — új l-alkiI-indolo[3,2-g]indoiizin-származékot — amely képletekben R( jelentése a fent megadottal megegyező, X" jelentése pedig savmaradék anion — valamilyen III általános képletű akrilsav-származékkal — amely képletben R2 jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező — reagáltatunk, majd a kapott reakcióterméket valamilyen perhalogénsavval, előnyösen perklórsavval megsavanyitjuk, s az így kapott Ic általános képletű l-alkil-l-(2'-szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,l l-hexahidro-indolo-[3,2-g]-indolizin-4-ium-perhalogenátot — amely képletben R, és R2 jelentése a fenti, Y* jelentése pedig perhalogén-savmaradék anion — kémiai redukcióval vagy katalitikus hidrogénezéssel telítjük, és a kapott vegyületeket kívánt esetben szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárással előállított valamennyi vegyület új, amelyek figyelemreméltó biológiai aktivitásúak, nevezetesen altatott kutyán végzett vizsgálatok alapján azt találjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek. A Ha és Ilb általános képletű új kiindulási anyagokat — amely képletekben R, jelentése a fentiekben megadott, Xs pedig savmaradék anionként bármely alkalmas szerves vagy szervetlen sav anionja, előnyösen perhalogcnát, így perklorát, perbroniát stb. lehet — a megfelelő 2-alkil-4-butanolidból kiindulva a 167 366 számú magyar szabadalomban leírtak szerint állíthatjuk elő, oly módon, hogy a megfelelő 2-alkil-4- -butanolidot triptaminnal reagáltatjuk, majd a keletkező 2-alkil-4-hidroxi-butanoil-triptamidot kétszeres ciklizálásnak vetjük alá. A megfelelő 2-alkil-4-bulunolid előállítása a Sintezy Dushistykh Veshchestr, Sbornik Statiei 1939, 165—77-ben leírtak szerint történhet. A találmány szerinti eljárásban egyaránt kiindulhatunk a Ha általános képletű l-alkil-indolo-[3,2-g]indolizin-származékokból, vagy a 11b általános képletű savaddíciós sókból — amely képletben R, és X~ jelentése a fentiekben megadott — amelyeknek előnyös képviselői például a perhalogenátok, így a perklorát, perbromát, stb. ~> A savaddíciós só formájában alkalmazott 11b általános képletű vegyületet a reakció előtt egy inert szerves oldószerben valamilyen bázissal kezeljük, az oldatot szárítjuk, és a savaddíciós sójából így felszabadított Ha általános képletű vegyület inert szerves oldószerrel készített oldatát közvetlenül felhasználhatjuk a 111 általános képletű vegyületekkel — amely képletben R2 jelentése a fentiekben megadott — végzett reakcióhoz. Bázisként előnyösen valamilyen szervetlen bázis híg vizes oldatát használhatjuk. Az alkalmazott bázisok előnyös képviselői lehetnek például az alkálifém-hidroxidok, mint amilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, stb. Inert szerves oldószerként valamilyen vízzel nem elegyedő oldószert használunk. Ilyen oldószerek lehetnek például a halogénezett szénhidrogének, így a kloroform, széntetraklorid, diklórmetán, 1,2-diklóretán, triklóretilén, stb. Előnyös oldószer a diklórmetán. A lia általános képletű származékok felszabadításának folyamata szobahőmérsékleten viszonylag rövid idő alatt lejátszódik. A Ilb általános képletű vegyületekből felszabadított Ha általános képletű megfelelő vegyületek előbbiekben leírt inert szerves oldószeres oldatához adjuk hozzá a Ili általános képletű vegyületeket. A Ha és 111 általános képletű vegyületek reakciójánál a reakcióidő és a hőmérséklet a reakció szempontjából nem döntő jelentőségű, célszerűen azonban szobahőmérsékleten dolgozunk. Adott esetben valamilyen inert atmoszférát, például nitrogén vagy argon atmoszférát is alkalmazhatunk. A fenti módon előállított reakcióterméket valamilyen perhalogénsavval, előnyösen perklórsavval kezeljük, és a kapott terméket valamilyen alkalmas oldószerből kristályosítva, jól azonosítható formában megkapjuk az Ic általános képletű l-alkil-l-(2'-szubsztituált-etil)-l,2,3,5,6,l 1-hexahidro-indoIo-[3,2-g]indolizin-4-ium-perhalogenátot. A fent leírt módon kapott Ic általános képletű savaddíciós sókat a továbbiakban kémiai úton, előnyösen nátriumbórhidriddel, vagy katalitikus úton, előnyösen palládium katalizátor alkalmazásával telítjük. A kapott la és lb általános képletű 1 -alkil-1 -(2' -szubszütuált-etil)-I,2,3,5,6,ll-hexahidro-l lbH-indolo-[3,2-gjindolizin-származékok sztereoizomerek. A kapott la és lb általános képletű vegyületeket — amely képletekben Rí és R2 jelentése a fentiekben megadott — kívánt esetben az Ic általános képletű vegyülethez hasonlóan további tisztítási műveletnek, például át kristályosításnak vethetjük alá. Az átkristáiyosításra alkalmas oldószerek közé tartoznak például az alifás alkoholok, mint a metanol, etanol, a ketonok, mint az aceton; alifás észterek, különösen az alkánkarbonsav-alkilészterek, mint amilyen az etilacetát; továbbá az acetonitril, stb. A találmány szerinti eljárással magas kitermelési hányaddal, jól azonosítható formában állítunk elő la és Ib általános képletű vegyületeket, amelyek elemanalízis eredményei jó egyezést mutatnak a számítottal, valamint az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemező csoportok sávjainak helye, a magmágneses rezonancia spektroszkópiai és tömegspektroszkópiai mérések eredményei, egyértelműen biznyítják az la és Ib általános képletű vegyületeknek a mellékelt rajzon ábrázolt szerkezetét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
