183515. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,1-benzoxazin-2-on-származékok előállítására
1 183 515 2 csak lassan növekszik a kiindulási értéket megközelítően. A fenti vegyület LDí0 értéke 1500 mg/kg fölött volt (perorálisan patkányon). Az I-(3-metánszulfonamido-4-hidroxi-fenil)-2-{l,l-dimetil-3-[-(4-metil-3,l-benzoxazin-2-onil)]-propil-aminol-etanol következő adatai a találmány szerinti vegyületek tokolitikus hatását szemléltetik: Uretánnal narkotizált patkányokon a fenti vegyület 0,035 //g/kg intravénás adagban a kísérleti állatok 50%-ánál a méhösszehúzódások amplitúdóját több mint 10%-kal csökkenti, időtartam 8 perc. Ennél az adagnál a szív frekvencia 2/perccel való növekedését figyeltük meg, időtartama 6 perc. A kiértékeléshez figyelembe vettük a méhösszehúzódások frekvenciáját is. Meghatároztuk 5 perces periódusokban az - anyaggal kiváltott amplitúdó magasságát és frekvenciáját. A kiindulási érték 100%; 0,09 ^g/kg intravénás adag ezt az értéket 50%-kal csökkenti, időtartama 14 perc. Ez az adag a szívfrekvenciát 2/perccel fokozza, időtartama 6 perc. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítását a következő példákkal szemléltetjük. A) példa Kapszulák összetétel: l(3-metilkarbamoil-4-hidroxi-fenil)-2-[ 1,1 -dimetil-3-[ 1 -(4,4-dimetil-3,1 - -benzoxazin-2-on-il)]-propil-aminoj-etanol-metánszulfonát [00 mg kukoricakeményítő 300 mg 400 mg Az alkotórészeket a megadott mennyiségben alaposan összekeverjük és 400 mg-os adagokban zselatinkapszulákba töltjük. B) példa Tabletták Összetétel: l-(3-metánszulfonamido-4-hidroxi--fenil)-2-{ 1,1 -dimetil-3-[ 1 -(4-metil-3,l-benz-oxazin-2-on-il)]-propil-aminol-etanol-formiát 2 mg kolloid kovasav 10 mg tejcukor 116 mg burgonyakeményítő 60 mg polivinilpirrolidon 6 mg nátrium-cellulózglikolát 4 mg magnéziumsztearát 2 mg 200 mg Az alkotórészeket szokásos módon 200 mg-os tablettákká feldolgozzuk, amelyek mindegyike 2 mg hatóanyagot tartalmaz. A megadott hatóanyagon kívül a találmány szerinti más hatóanyagot is alkalmazhatunk. C) példa Ampulla Az oldat összetétele: a találmány szerinti hatóanyag 2 mg szorbit 40 mg desztillált vízzel kiegészítve 10 ml-re. D) példa Inhalációs por kapszulákban Az egyes kemény zselatin kapszulákba 0,5 mg találmány szerinti hatóanyag, például l-(3-metánszulfon-amido-4-hidroxi-fenil)-2-{ 1,1 -dimetil-3-[ l-(4,4-dimetil-6-hidroxi-3,l-benzoxazin-2-on-il)]-propil-amino}-etanol-hidroklorid és 19,5 mg, 0,5—7 /un szemcseméretű tejcukor keverékét töltjük. A találmány szerinti hatóanyagokat ismert hatóanyagokkal is kombinálhatjuk; broncholitikus felhasználásnál például teofillinnel, paraszimpatolitikurnmal (így ipratropiumbromiddal), szekretolitikummal (így brómhexinnel), muszkulotropikus szpazmolitikummal (így papaverinnel), kortikoidokka’, antiallergikumokkal. Méhelernyesztőként való felhasználáskor többek között kortikoidokkal kombinálhatok, vérnyomást csökkentő szerként szaluretikumokkal és más vérnyomást csökkentő szerekkel alkalmazhatók együtt. A találmány szerinti eljárást részletesen a következő példákban ismertetjük. Az a) eljárást szemléltető példák: 1. példa I-(3-Metilkarbamoil-4-hidroxi-fenil)-2-{ 1,1-dimet\l-3-[l-(4,4-dimetil-3, l-benzoxazin-2-on-il)]-propil-amino]-etanol 2,6 g 3-karbamoil-4-hidroxi-a-bróm-acetofenon és 2,6 g l,l-dimetil-3-[l-(4,4-dimetil-3,l-benzoxazin-2- -on-il)]-propilamin keverékét 50 ml jégecetben 25 percig visszafolyatás közben forraljuk. A még forró oldatból a kivált amin-hidrobromidot szívatással elválasztjuk, a szüredéket lehűtjük, 10 ml etanollal hígítjuk és 0 °C-on 0,2 g nátrium-bórhidridet adunk hozzá. A 0—10°C-on tartott oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd 8 ml 50%-os ecetsavval megsavanyítjuk. Az oldószer vákuumban való ledesztillálása után c maradékhoz 1,4 g káliumkarbonát 7 ml vízzel készült oldatát adjuk és az elegyet 3 ízben etilacetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázist nátriumszulfáton szántjuk és a cím szerinti vegyület kristályosodásának megindulásáig bepároljuk. 1,1 g terméket kapunk, amely átkristályosítás után 197 °C-on olvad. Acetonitrilbcn metánszulfonsav hozzáadásával a metánszulfonátot kapjuk; olvadáspontja 138 °C. 2. példa l-(3-Metánszulfommido-4-hidroxi-fenil)-2\ 1,1-dimetU-3-[l-(4,4-dimetil-3,l-benzoxazin-2-on-U)]-propil-amino\-etanol 4,0 g 3-metánszulfonamido-4-benziloxi-er-bróm-acetofenon és 5,2 g l,l-dimetil-3-[l-(4,4-dimetil-3,l-benzoxazin-2-on-il)]-propil-amin 100 ml etilacetáttal készült keverékét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a kivált amin-hidrobromidot leszí5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 66 4
